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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

Chemotherapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

David Felix Heigener, Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt, Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie Krankenhaus Großhansdorf.
Das kleinzellige Lungenkarzinom (engl. „Small-Cell Carcinoma [SCLC]“) macht circa 15-20% aller Lungenkarzinome weltweit aus [1]. Die Inzidenz ist bei Männern sinkend, während sie bei Frauen – parallel zum Nikotinkonsum – noch zunehmend ist. Circa 6000-8000 Neuerkrankungen treten pro Jahr in Deutschland auf. Das SCLC ist aufgrund seiner rapiden Progressions- und Metastasierungstendenz potenziell immer als System-erkrankung anzusehen. Die Chemotherapie sollte daher Teil eines jeden Therapiekonzeptes sein. Beginnend in den 50er Jahren des vorigen Jahrhunderts wurden Lungenkarzinome (inklusive des SCLC) mit Stickstoff-Lost behandelt [2]. In den 70er bis 90er Jahren konnten bei diesem chemo- und strahlensensiblen Tumor die Überlebensraten durch Einführung effektiverer Substanzen, Kombinationschemotherapien und besserer supportiver Therapie verbessert werden, seitdem scheint jedoch ein Plateau erreicht zu sein [3]. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen nun bei 5-15% im lokal begrenzten und 0-5% im metastasierten Stadium.
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Staging des SCLC
Die klinisch meist genutzte Einteilung zum Staging des SCLC ist die der Veteran´s affairs lung study group, die lediglich „limited“ und „extensive“ disease unterscheidet. „limited disease“ umfasst die Krankheitsausdehnung auf den Hemithorax, ein potenziell mit Chemoradiotherapie behandelbares Stadium. Ungünstig ist, dass „limited disease“ auch den malignen Pleuraerguss mit einschließt, der nach gängiger Lehrmeinung einer Radiotherapie nicht zugänglich [4] ist. Dieses Stadium ist somit prognostisch inhomogen. „extensive disease“ bedeutet eine Krankheitsausdehnung über den Hemithorax hinaus, das heißt, es liegen Fernmetastasen vor. Die Einteilung ist grob, reicht in der Regel aber zur Planung der Therapie aus – wenn man von dem malignen Pleuraerguss absieht, der wie das Stadium „extensive disease“ nur palliativ mit Chemotherapie behandelt werden kann. Etwas differenzierter ist die so genannte „Marburger Klassifikation“ die in „very limited disease“ (Tumor ohne mediastinale Lymphknotenmetastasen, potenziell operabel), „limited disease“ (mediastinale Lymphknoten befallen, ggf. Thoraxwand-Infiltration, bestrahlbar), „extensive disease I“ (kontralaterale Lymphknotenmetastasen, maligner Pleuraerguss) und „extensive disease II“ (Fernmetastasen) unterscheidet [5].

Die Prognoseabschätzung und die Planung der Therapie sind jedoch am genauesten, wenn man bei der Stadieneinteilung – analog zum nichtkleinzelligen Lungenkarzinom – das TNM-System benutzt [6] .

Neben der anatomischen Ausdehnung gibt es weitere ungünstige Prognosefaktoren: Schlechter Allgemeinzustand des Patienten (stratifiziert nach den Empfehlungen der Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]), Leukozytose im Blutbild und eine erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH) im Serum [7].

Neben der Gewinnung einer Gewebediagnose mittels Bronchoskopie und Biopsie, Feinnadelpunktion transbronchial, -ösophageal oder -kutan sind folgende Staginguntersuchungen unabdingbar: Thorax-Computertomogramm mit Darstellung des Oberbauches (Abbildung der unteren Nierenpole), kraniale Bildgebung (ein Magnetresonanztomogramm ist hier einer Computertomographie wegen höherer Sensitivität vorzuziehen) sowie ein Knochenszintigramm wegen des hohen Anteils an klinisch okkulten Knochenmetastasen. Der Einsatz der Knochenmarksstanze ist fragwürdig, da sie selten zu einer Änderung der Therapiestrategie führt. Bei unauffälliger Stanze ist ein Knochenmarksbefall keineswegs ausgeschlossen.

Therapie des SCLC Stadium I („Very Limited Disease“)
In diesem Stadium liegen keine Therapiestandards vor, da es häufig erst über eine diagnostische Thorakotomie entdeckt wird. Sollte die Diagnose erst intraoperativ gestellt werden, empfehlen wir die Durchführung einer onkologischen Tumorresektion (Lobektomie, Bilobektomie, Pneumonektomie) gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie mit Platin und Etoposid. Sollte die Diagnose auf nicht-operative Weise gesichert werden können, ist unseres Erachtens die Chemoradiotherapie (s.u.) indiziert, optimalerweise wären jedoch Studien notwendig, die die Rolle der Chirurgie in diesem Stadium klären. Problematisch ist hier sicher die Tatsache, dass sich ein SCLC aufgrund seines meistens zentralen Wachstums selten als Stadium-I-Tumor manifestiert und man daher adäquate Fallzahlen für Studien kaum erreichen wird.

Stadium II („Very Limited Disease“)
Hier gilt im Prinzip das oben gesagte, die Chemoradiotherapie ist die Option der Wahl, die Rolle der chirurgischen Resektion ist hier nicht geklärt. Die in diesem Bereich durchgeführten Studien sind zu alt, um Rückschlüsse auf die heutige Situation ziehen zu können.

Stadium III ohne malignen Pleuraerguss („Limited Disease“)
Dieses Stadium ist eine Domäne der Chemoradiotherapie. Als Chemotherapeutika der Wahl sind Platin (Cisplatin oder Carboplatin) und Etoposid anzusehen. Zwar sind Remissions- und Überlebensraten nicht besser als mit dem älteren Standard Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin (ACO), die Verträglichkeit – insbesondere in Verbindung mit Strahlentherapie – ist jedoch besser [8;9]. Früher galt auch die Kombination von Carboplatin, Etoposid und Vincristin (CEV) als Standard. Die Ansprechraten konnten auf 90% gesteigert werden [10], allerdings erkaufte man sich dies mit einer hohen Neurotoxizität, die sich meist als axonale Polyneuropathie manifestiert. Da auch das mediane Überleben durch die Hinzunahme von Vincristin nicht gesteigert wird, verzichten wir in unserem Zentrum auf diese Substanz.

Als Platinderivate kommen im wesentlichen Cisplatin und Carboplatin in Frage. Cisplatin ist höher emetogen und erfordert ein hohes Maß an begleitender Hydratation, um Nierenschäden zu vermeiden. Carboplatin ist etwas hämatotoxischer. Bezüglich der Ansprechraten gab es in einer Studie keine signifikanten Unterschiede, ebenso wenig beim Gesamtüberleben [11]. 0 1

Eine weitere offene Frage ist der optimale Zeitpunkt des Beginns der Radiotherapie. Da man weiß, dass es ausreicht, das aktuelle Tumorausmaß zu bestrahlen, erscheint eine initiale Verkleinerung des Tumors durch Chemotherapie sinnvoll, um das Strahlenfeld klein und die Toxizität somit möglichst gering zu halten. Andererseits scheint ein früher Beginn der Strahlentherapie die Prognose zu verbessern: Zwei Studien verglichen die simultane Applikation von Strahlen- und Chemotherapie mit der sequenziellen Abfolge Chemo- gefolgt von Strahlentherapie: Die größere, multizentrische Studie zeigte ein 3-Jahres Überleben von 29,8% im simultanen versus 20,2% im sequenziellen Arm (p=0,02) [12]. Die andere Studie war monozentrisch und zeigte 13,8% 3-Jahres Überleben bei simultaner Therapie versus 8,8% bei sequenzieller – statistische Signifikanz wurde hier nicht erreicht (p=0,11) [13].

Praktisch wird meistens die Strahlentherapie parallel mit dem 2. oder 3. Zyklus der Chemotherapie begonnen. Man sollte jedoch nicht außer Acht lassen, dass diese simultane Therapie nur Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand zuzumuten ist. Für einen Großteil der durch Komorbidtäten teils sehr eingeschränkten Patienten ist ein sequenzielles Vorgehen immer noch gerechtfertigt.

Das American College of Chest Physicians (ACCP) empfiehlt in seinen Richtlinien die hyperfraktionierte Bestrahlung (2x täglich) [14]. Diese scheint der Standardfraktionierung (1x täglich) überlegen: In einer Phase-III-Studie wurden 1,8 Gy einmal täglich an 25 Tagen mit 1,5 Gy zweimal täglich an 15 Tagen verglichen. Das 5-Jahres-Überleben war im hyperfraktionierten Arm mit 26% versus 19% signifikant besser. Im hyperfraktionierten Arm traten signifikant mehr Ösophagitiden auf, die anderen Toxizitäten waren vergleichbar [15]. Wohl auch aus logistischen Gründen hat sich diese Therapieform zumindest in Deutschland nicht flächendeckend durchgesetzt.

Der häufigste Ort des Tumorrezidivs ist das zentrale Nervensystem. Dies ist die Rationale für die Durchführung einer sogenannten prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung. Es handelt sich jedoch nicht um eine Prophylaxe, sondern um die Bestrahlung einer vermuteten okkulten Mikrometastasierung. Vor allem wenn eine Vollremission erreicht werden konnte, sind die Daten hier sehr robust: In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung das Auftreten von Hirnmetastasen signifikant reduziert (relatives Risiko 0,46; p<0,001) und das 3-Jahres Überleben um 5,4% verbessert [16].

Die Gesamtdosis der Ganzhirnbestrahlung wurde in einer kürzlich als Abstract veröffentlichten Arbeit überprüft: 360 Patienten wurden mit einer Gesamtdosis von 25 Gray und 360 Patienten mit einer Gesamtdosis von 36 Gray bestrahlt. Nach 36 Gray war die 2-Jahres-Inzidenz von Hirnmetastasen tendenziell niedriger als nach 25 Gray (24% versus 30%, p=0,13), die Mortalität jedoch signifikant höher (2-Jahres-Überleben nach 36 Gray: 37% versus 42% nach 25 Gray; p=0,03) [17].

Stadium III mit malignem Erguss und Stadium IV
Diese Stadien werden mit rein palliativer Intention behandelt, einen kurativen Ansatz gibt es nicht. Sie sind eine Domäne der Chemotherapie. Als Standard gilt heute – wie im lokal begrenzten Stadium – die Kombination aus Platin und Etoposid. Bei adäquater Verträglichkeit sollten 4 bis 6 Zyklen verabreicht werden. Es wurden in letzter Zeit viele Alternativen zu diesem Schema untersucht, auf die wichtigsten wollen wir hier kurz eingehen:

Wenn man das Vincristin im CEV-Schema durch Paclitaxel ersetzt (TEC), erreicht man ähnliche Ansprechraten wie CEV bei geringfügig, aber signifikant verlängertem Überleben (12,7 Monate für TEC vs. 11,7 Monate für CEV). Das 3-Jahresüberleben war mit 17% im TEC-Arm deutlich besser als mit CEV (9%). Die hämatologischen Toxizitäten waren unter TEC geringer und die nicht-hämatologische Toxizitäten vergleichbar mit CEV [18]. Als Therapiestandard hat sich diese Kombination aber keineswegs durchgesetzt. Die Hinzunahme von Paclitaxel zu Cisplatin und Etoposid erbrachte keine Vorteile [19].

Der Topoisomerase-Hemmer Topotecan wurde in einer großen Phase-III-Studie als Kombinationspartner mit Cisplatin (TP) gegen den Standard Cisplatin und Etoposid (PE) bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC getestet. Zwar wurde ein signifikanter Vorteil des progressionsfreien Überlebens mit TP gesehen, das Gesamtüberleben war jedoch gleich. Die Second-line-Therapie war mit Adriamycin und Cyclophosphamid standardisiert. Es zeigte sich eine erheblich höhere Hämatotoxizität mit einem wesentlich höheren Bedarf an Bluttransfusionen und Thrombozytenkonzentraten. Insgesamt rechtfertigt der geringe Vorteil den Einsatz von Topotecan in dieser Kombination nicht [20].

Die Schwestersubstanz Irinotecan zeigte in der Erstlinientherapie widersprüchliche Ergebnisse in der Kombination mit Platinpräparaten. In einer japanischen Studie war die Kombination aus Irinotecan und Cisplatin (IP) bezüglich des Gesamtüberlebens signifikant besser als PE (12,8 versus 9,4 Monate) [21]. Allerdings ließen sich diese Daten bei Patienten mit kaukasischer Herkunft nicht reproduzieren: In einer Studie von Hanna et al. war das mediane Überleben von IP verglichen mit PE nicht signifikant unterschiedlich (9,3 Monate für IP versus 10,2 Monate für PE) [22]; in einer weiteren Studie von Natale et al. waren die Unterschiede ebenfalls nicht signifikant (9,7 Monate für IP und 8,9 Monate für PE) [23]. Interessant ist jedoch auch die Kombination von Carboplatin mit Irinotecan, hier konnte in einer Phase-III-Studie von Hermes et al. ein signifikant verbessertes Überleben im Vergleich mit Carboplatin und Etoposid gezeigt werden (35% versus 28% Gesamtüberleben) [24].

Als ungeeignet zur Therapie des SCLC hat sich das Antifolat Pemetrexed erwiesen. In einer Zwischenauswertung einer Phase-III-Studie zeigten Carboplatin und Pemetrexed im Vergleich zu Carboplatin und Etoposid ein deutlich schlechteres Ansprechen (24,9 vs. 40,5%) und ein schlechteres Gesamtüberleben (7,29 vs. 9,56 Monate). Ursächlich könnte eine Überexpression des Enzymes Thymidilat-Synthase im Tumor sein, welches auch in anderen histologischen Typen des Lungenkarzinoms invers mit der Effektivität des Präparates korreliert [25].

Ein anderer Ansatzpunkt bei diesem rasch proliferierenden Tumor ist die Dosisintensivierung unter Anwendung von supportiver Therapie mit hämatopoetischen Faktoren (Granulocyte-Colony Stimulating Factor; G-CSF). Obwohl das Konzept einleuchtend erscheint, sind die Ergebnisse doch nicht überzeugend: In einer Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Adriamycin, Cyclophosphamid und Etoposid (ACE) in einer um 50% höheren Dosierung mit supportiver G-CSF-Gabe zu einem Ein-Jahresüberleben von 47% versus 39% in der Standarddosierung führte. Die Lebensqualität war in beiden Gruppen nicht messbar unterschiedlich [26]. Demgegenüber zeigte die Dosisintensivierung von Carboplatin und Etoposid mit G-CSF keinen signifikanten Vorteil gegenüber der Standarddosierung [27]. Eventuell sind mit Carboplatin und Etoposid noch höhere Dosisdichten zu erzielen, dies muss jedoch im Rahmen von klinischen Studien geklärt werden.

Eine neuere Studie zeigt, dass auch Patienten im meta-stasierten Stadium von einer Bestrahlung des Neurocraniums ohne bildmorphologischen Nachweis einer Hirnmetastasierung profitieren, die unter der initialen Therapie eine Remission, aber keine Vollremission erreichen. Das kumulative 1-Jahres-Risiko, Hirnmetastasen zu entwickeln, war 14,6% mit Radiatio und 40,4% ohne. Das 1-Jahresüberleben betrug 27,1% in der bestrahlten Gruppe und 13,3% in der Kontrollgruppe [28]. Die Studie wurde jedoch teilweise wegen ihrer nicht präzise definierten Einschlusskriterien sowie den erstaunlich guten, kaum zu reproduzierenden Ergebnissen kritisiert.

Behandlung des Rezidives
Wenn zwischen Ende der Erstlinientherapie und dem Rezidiv mehr als 6 Monate liegen, kann man das Erstlinienschema erneut einsetzen („Reinduktion“).

Im Gegensatz zur Situation in der Erstlinientherapie ist Topotecan in Deutschland zurzeit das einzige Präparat, welches zur Zweitlinienbehandlung des SCLC zugelassen ist. Im Vergleich mit ACO zeigt sich ein gleiches medianes Überleben von circa 25 Wochen bei besserer Symptomkontrolle [29]. Das Präparat ist auch oral applizierbar bei gleicher Effektivität [30].
Amrubicin ist zur Zweitlinientherapie des SCLC in Japan zugelassen. Mehrere Phase-II-Studien zeigen, dass es in dieser Indikation effektiv ist [31] und einer Therapie mit Topotecan überlegen sein könnte [32], eine entsprechende Phase-III-Studie wird zurzeit durchgeführt.

Zusammenfassung
Das SCLC als aggressivster unter den neuroendokrin differenzierten Lungentumoren ist weiterhin eine therapeutische Herausforderung. Trotz initialen Therapieerfolgen im Sinne einer Remission sind Rezidive eher die Regel als die Ausnahme. Chemotherapie ist das Rückgrat jedes Therapiekonzeptes, in den lokal begrenzten Stadien in Kombination mit thorakaler und kranieller Strahlentherapie. In metastasierten Stadien hat die Strahlentherapie in einigen Fällen ihren Stellenwert in der Bestrahlung des Neurokraniums.

Die Rolle der Chirurgie muss – abgesehen von der diagnostischen Thorakotomie – in Studien definiert werden.

Quelle: Literatur


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