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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2018
Seite 3/3

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Immunstimulation durch Radiotherapie beim metastasierten NSCLC

Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass Patienten, die im Vorfeld der Checkpoint-Inhibitor-Therapie bestrahlt worden waren, besser von der Immuntherapie profitierten als andere. Das führt man auf den sog. Abscopal-Effekt zurück, eine Stimulation des Immunsystems durch die Radiotherapie. Derzeit werden randomisierte Studien bei metastasierten Stadien des NSCLC durchgeführt, die den Effekt einer hypofraktionierten Bestrahlung auf die Immunantwort prüfen (14).


Immun-Checkpoint-Inhibition in den frühen Stadien des NSCLC

Der potenziell positive Effekt einer Immun-Checkpoint-Inhibition wird derzeit unter anderem in Kombination mit Chemotherapie in der neoadjuvanten Situation des operablen Stadium III, gemeinsam mit einer stereotaktischen Radiotherapie in den Stadien I und II sowie adjuvant nach kompletter Resektion geprüft (14).


Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Da in der Vergangenheit nahezu alle Phase-III-Studien beim SCLC ihre Ziele verfehlt hatten, ist die Chemotherapie-Kombination aus Etoposid und Platin unverändert Standard in der Systemtherapie. Aufgrund des Tabakrauchens als Hauptursache und der hohen Anzahl somatischer Mutationen ist jedoch die Immun-Checkpoint-Inhibition auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom erfolgversprechend (15):

Eine Phase-III-Studie mit dem zytotoxischen T-Zell-Inhibitor (CTLA-4) Ipilimumab, in die 1.132 Patienten eingeschlossen worden waren, die entweder 4 Zyklen Etoposid und Platin oder zusätzlich Ipilimumab erhalten hatten, verlief negativ. Das Ansprechen und der primäre Endpunkt OS waren vergleichbar (HR=0,94) (16).

Hoffentlich erfolgreicher sind Studienprogramme, die Anti-PD-1-Antikörper bzw. Kombinationen von CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren prüfen. In einer Phase-I/II-Studie mit 180 bereits vorbehandelten Patienten konnten mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg eine Ansprechrate von 13% und mit der Kombination aus Nivolumab mit 1 mg/kg sowie Ipilimumab mit 3 mg/kg eine Ansprechrate von 31% erreicht werden. Die Aktivität von Nivolumab war unabhängig von der PD-L1-Expression, der Platinsensitivität sowie der Therapielinie und das Ansprechen von langer Dauer mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 27% mit der Monotherapie und 48% im Kombinationsarm. Die Toxizität war im Kombinationsarm höher, aber handhabbar. Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche waren in weniger als 10% notwendig (17). Momentan rekrutieren Phase-III-Studien, die Nivolumab, die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab oder Placebo als Erhaltungstherapie nach Erstlinienchemotherapie bzw. Nivolumab vs. Placebo in der 2. Therapielinie untersuchen.

Im Rahmen einer Phase-Ib-Multikohortenstudie erhielten vorbehandelte Patienten mit positivem PD-L1-Nachweis Pembrolizumab. Von 135 gescreenten Patienten zeigten 37 (27%) eine PD-L1-Expression. Die Ansprechrate betrug 29%, die mittlere Ansprech-dauer 29 Wochen, wobei auch langan-haltendes Ansprechen beobachtet wurden (18). Eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab in der Erhaltung nach abgeschlossener Standardchemotherapie und eine Phase-I-Studie mit Pembrolizumab als Kombinationspartner der Radiochemotherapie werden aktuell durchgeführt.


Malignes Pleuramesotheliom

Für die Zweitlinientherapie des malignen Pleuramesothelioms nach Versagen der Chemotherapie mit Pemetrexed und Cisplatin ggf. ergänzt durch einen Angiogenesehemmer gibt es bisher keine Standardoption. Mit experimentellen Therapien, die in dieser Situation geprüft wurden, ließen sich max. 3-6 Monate im OS erreichen (19). In dieser Situation gibt es aber erfolgversprechende Ergebnisse mit der Immun-Checkpoint-Inhibition: In einer Phase-Ib-Multikohortenstudie mit 25 Patienten konnten mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab eine Krankheitskontrollrate von 72%, ein PFS von 5,5 Monaten und ein mOS von 12 Monaten erreicht werden (20).

Kürzlich präsentiert wurden die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie, bei der Patienten nach Versagen der Erstlinienchemotherapie den PD-1-Inhibitor Nivolumab oder der Kombination aus Nivolumab und dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab erhalten hatten. Primärer Endpunkt war die Krankheitskontrollrate, die im Monotherapie-Arm 44% und mit der Kombination 50% betrug. Das mOS lag bei 13,6 Monaten mit der Therapie mit Nivolumab und war im Kombinationsarm noch nicht erreicht. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 51% im Mono- und 58% im Kombinationstherapie-Arm. Unerwartete Toxizitäten traten nicht auf (21). Aufgrund dieser Daten empfiehlt die FDA bereits eine entsprechende Zweitlinientherapie mit Nivolumab oder der Kombination.

In vergleichbaren Studiendesigns wird der PD-L1-Inhibitor Avelumab, allein oder in Kombination mit dem CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab geprüft.

Phase-III-Studien mit Checkpoint-Inhibitoren in der Zweitliniensituation und in Kombination mit Chemotherapie in der ersten Therapielinie wurden gestartet.


Zusammenfassung

Checkpoint-Inhibitoren haben in der thorakalen Onkologie bereits einen festen Platz – und ihre Bedeutung wird weiter zunehmen.

Beim metastasierten NSCLC mit PD-L1-Expression über 50% ist Pembrolizumab einer Platin-haltigen Chemotherapie deutlich überlegen und deswegen die präferierte Therapieoption. In der Zweitlinientherapie stehen bereits 2 PD-1-Inhibitoren und ein PD-L1-Inhibitor zur Verfügung, wobei vor allem beim Plattenepithelkarzinom die Checkpoint-Inhibition anderen Zweitlinien-Optionen vorzuziehen ist.

In Kombination mit Chemotherapie werden Checkpoint-Inhibitoren in Kürze auch bei Patienten mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression in die erste Therapielinie rücken. Darüber hinaus ist ein Einsatz in früheren Stadien des NSCLC, insbesondere im inoperablen Stadium III in greifbarer Nähe.

Beim kleinzelligen Lungenkarzinom gibt es vielversprechende Ansätze in der Kombination von PD-1- und CTLA-4-Inhibitor.

In der Therapie des malignen Pleuramesothelioms sind nach Versagen einer Chemotherapie sowohl PD-1-Inhibitoren allein als auch ihre Kombination mit CTLA-4-Inhibitor erfolgversprechend.


Interessenkonflikte: Es besteht kein Interessenkonflikt.


 
Dr. med. Sylvia Gütz Dr. med. Sylvia Gütz

Zentrum für Innere Medizin
Ev. Diakonissenkrankenhaus
Georg-Schwarz-Straße 49
04177 Leipzig

Tel.: 0341/444-4










 
Prof. Dr. med. Wolfgang Schütte Prof. Dr. med. Wolfgang Schütte

Klinik für Innere Medizin II
Krankenhaus Martha-Maria
Halle-Dölau
Röntgenstraße 1
06120 Halle (Saale)

Tel.: 0345/5591440
E-Mail: innere-medizin2.halle@martha-maria.de









 
ABSTRACT

S. Gütz, Ev. Diakonissenkrankenhaus Leipzig, W. Schütte, Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau
 

Checkpoint inhibitors are already playing an important role in the thoracic oncology and the significance is further increasing. For treating advanced non-small cell lung cancer with PD-L1 expression over 50% pembrolizumab is significantly superior to a platinum-containing chemotherapy and therefore the preferred option. Already available for secondline treatment are two PD-1 antibodies and one PD-L1 antibody, whereby especially for therapy of squamous-cell carcinomas checkpoint inhibitors should mainly be given priority to other secondline options. In combination with chemotherapy checkpoint inhibitors will shortly be applied in firstline therapy for all, including patients with low or non-existent PD-L1 expression. Furthermore their application in early stages of non-small cell lung cancer, especially in cases of inoperable stage III, is in near reach. For the treatment of small cell lung cancer combining PD-1 and CTLA-4 antibodies is a promising approach. After chemotherapy failed, the use of PD-1 inhibitor alone or in combination with CTLA-4 antibody has a great chance of succeeding in treatment of malignant pleural mesothelioma.
 

Keywords: Checkpoint inhibitors, thoracic oncology, non-small lung cancer, PD-1 antibodies, PD-L1 antibodies, CTLA-4 antibodies
 

Literatur:

(1) Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;22;373(17):1627-39.
(2) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 Jul 9;373(2):123-35.
(3) Felip Font E, Gettinger S, Burgio M et al. Three-year follow-up from CheckMate 017/057: Nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol (2017) 28; Suppl. 5, Abstr. 1301PD.
(4) Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50.
(5) Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389(10066):255-265.
(6) Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer 28. doi: 10.1002/cncr.31043. [Epub ahead of print].
(7) Ferrara R, Caramella C, Texier M et al. Hyperprogressive disease (HPD) is frequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with anti PD1/PD-L1 monoclonal antibodies (IO). Ann Oncol (2017) 28; Suppl. 5, Abstr. 1306PD.
(8) Gandara DR, von Pawel J, Sullivan R N et al. Impact of atezolizumab (atezo) treatment beyond disease progression (TBP) in advanced NSCLC: Results from the randomized phase III OAK study. J Clin Oncol (2017) 35; Suppl. 5, Abstr. 9001.
(9) Spigel DR, McLeod M, Hussein MA et al.  Randomized results of fixed-duration (1-yr) vs continuous nivolumab in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol (2017) 28; Suppl. 5, Abstr. 1297O.
(10) Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016;375(19):1823-1833.
(11) Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 2016;17(11):1497-1508.
(12) Reck M, Socinski MA, Cappuzzo F et al. Primary PFS and safety analyses of a randomized Phase III study of carboplatin + paclitaxel +/− bevacizumab, with or without atezolizumab in 1L non-squamous metastatic NSCLC (IMpower150). Ann Oncol (2017) 28; Suppl. 11, Abstr. LBA 1_PR.
(13) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377(20):1919-1929.
(14) www.clinicaltrials.gov
(15) Murray N (2017): Immunotherapy of Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 12; 1, Suppl. 65-67.
(16) Reck M, Luft A, Szczesna A et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016;34(31):3740-3748.
(17) Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):883-895.
(18) Ott PA, Elez E, Hiret S et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol 2017;35(34):3823-3829.
(19) Brosseau S, Dhalluin X, Zalcman G et al. Immunotherapy in relapsed mesothelioma. Immunotherapy 2018;10(2):77-80.
(20) Alley EW, Lopez J, Santoro A et al. Clinical safety and activity of pembrolizumab in patients with malignant pleural mesothelioma (KEYNOTE-028): preliminary results from a non-randomised, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2017;18(5):623-630.
(21) G. Zalcman J, Mazieres L, Greillier S et al. Second or 3rd line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: Updated results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial. Ann Oncol (2017) 28; Suppl. 5, Abstr. LBA 58_PR.

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