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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
19. Juni 2006

Cetuximab-bedingte Hautveränderungen: Bedeutung und Behandlung

R.-D. Hofheinz1, B. Schultheis1, S. Heeger2, 1Onkologisches Zentrum, III. Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg. 2Merck Pharma GmbH, Darmstadt.
Mit Cetuximab und Bevacizumab sind zwei Antikörper für die Behandlung des Kolorektalen Karzinoms zugelassen worden, die das therapeutische Armamentarium deutlich bereichern. Bevacizumab hat in Kombination mit Standardchemotherapie die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben signifikant verlängert. Cetuximab, ein Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zeigt bei chemotherapierefraktären Kolorektalen Karzinomen Ansprechraten, die denen einer 5-FU-Bolustherapie in der Erstlinientherapie vergleichbar sind (etwa 10%). In Kombination mit Irinotecan sind die Ansprechraten bei chemotherapierefraktären Patienten etwa doppelt so hoch (Cunningham et al. 2004). Die klinische Aktivität beider Antikörper ist in mehreren Studien bei verschiedenen Tumoren schlüssig belegt, beide Substanzen sind in die Behandlungsalgorithmen des Kolonkarzinoms implementiert. Dennoch fordern beide Substanzen durch ihr von konventionellen Chemotherapeutika komplett verschiedenes Nebenwirkungsprofil besondere Aufmerksamkeit und ein gewisses Umdenken der behandelnden Ärzte. Der folgende Beitrag widmet sich der Bedeutung und Behandlung des akneähnlichen Hautausschlags (acne-like skin rash) unter Cetuximab, einem Phänomen, das auch unter einer Therapie mit Hemmern der EGFR-Tyrosinkinase auftritt (z.B Erlotinib, Gefitinib).
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Erscheinungsformen, Genese und Häufigkeit des skin rash unter Cetuximab

Typisches Bild des skin rash ist ein pustuläres oder makulo-papilläres hyperkeratotisches follikuläres Exanthem, das akneähnlich ist und bevorzugt an seborrhöischen Hautarealen beobachtet wird (Gesicht, Hals, Kopfhaut, Decolleté) (Abb. 1).
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Typischerweise kommt es in der Folge zur Austrocknung und zur Ablösung der Pusteln. Die Hautveränderungen können dabei auch andere Bilder zeigen:
(1) Rosacea-ähnliche erythematöse follikuläre Papeln,
die pustulös werden können;
(2) seborrhöische dermatitiforme Veränderungen;
(3) ödematöses Erythem.

Die Effloreszenzen sind nicht mit Komedonen assoziiert und gewöhnlich steril. Sie treten in der Regel innerhalb der ersten drei Behandlungswochen auf. Subjektiv werden neben der kosmetischen Beeinträchtigung durch die Akne Hauttrockenheit (teils mit Fissuren oder Ekzemen), Juckreiz und Nagelveränderungen (Paronychien) beklagt.
Die Genese des skin rash ist nicht vollständig geklärt. EGFR ist an epidermalen Keratinozyten, Fibroblasten der Haut, Haarfollikeln und Schweißdrüsen exprimiert. Die anti-EGFR-Therapie führt zu einer Dysregulation der Homöostase zunächst im Bereich der Basalschicht der Haut (vgl. u.a. Segaert et al. 2005; Braun-Falco et al. 2005; Gutzmer et al. 2005). Dies wird erklärt durch eine zunehmende Expression des negativen Wachstumsregulators p27Kip1 in Keratinozyten unter Cetuximab-Therapie, einer Steigerung der Apoptoserate und einer Zunahme der Keratinozytendifferenzierung. Die Entwicklung des skin rash könnte somit über eine Rezeptorinhibition der kutanen EGFR-Rezeptoren mit konsekutiver Gefügestörung der Haut erklärt werden. Andere Erklärungsmechanismen gehen dahin, dass durch verändertes Follikelwachstum die kutane Mikroflora gestört wird und daraus eine Inflammationsreaktion resultiert.
Das histologische Bild des skin rash ist weitgehend unabhängig von der Therapie (anti-EGFR-Antikörper wie Cetuximab oder anti-EGFR Tyrosinkinasehemmer wie Erlotinib) (Übersicht bei Peréz-Soler und Saltz 2005): Es zeigt sich eine superfizielle Perifollikulitis und hyperkeratotische, ektatische follikuläre Haarfollikel-Infundibula, oft mit neutrophilen Infiltraten. Schweißdrüsen sind in der Regel nicht betroffen. Des Weiteren werden Akantholysen beobachtet. Es kommt zu einer Ausdünnung des Stratum corneum.
Die Gradierung des skin rash erfolgt nach Kriterien des National Cancer Institute (NCI). Diese NCI-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) berücksichtigen in der Version 2.0 das Ausmaß des Befalls bezogen auf % der Hautoberfläche. Der Schwere des Lokalbefalls trägt diese Gradierung keine Rechnung. Die neuere Version 3.0 gradiert den skin rash auch nach der Notwendigkeit einer medizinischen Intervention ( Tabelle 1). Die Version 3.0 lässt jedoch auch für subjektive Einschätzung Raum (was ist eine entstellende Hautveränderung?). In klinischen Studien wurden teilweise unterschiedliche Gradierungssysteme verwendet. Insofern sind die in verschiedenen Studien beobachteten unterschiedlichen Häufigkeiten des skin rash erklärbar. Ein „cross-trial“ Vergleich der Inzidenz von skin rash unter verschiedenen Einzelsubstanzen verbietet sich. Tabelle 2 gibt einen Überblick der unter Cetuximab beobachteten Inzidenz des skin rash bei Patienten mit metastasierten Kolorektalen Karzinomen. Mit schwereren Nebenwirkungen Grad 3-4 ist bei etwa 10% der Patienten zu rechnen. Die niedrigste Rate an Nebenwirkungen wird unter Monotherapie beobachtet. Dies dürfte jedoch einer kürzeren medianen Cetuximab-Expositionszeit zuzuschreiben sein, da Patienten in diesen Studien „last-line“-Therapie erhielten und unter einer Cetuximab-last-line-Therapie eine nur sehr kurze mediane Zeit zur Progression beschrieben ist. Es ist in dieser „last-line“-Situation dennoch mit einer Rate von mindestens 85% skin rash über alle Stadien zu rechnen. Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Cetuximab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie erhalten, werden nur in Ausnahmefällen keinen skin rash entwickeln. Die bislang höchste Rate an Grad 3 und 4 skin rash wurde mit der Kombination Oxaliplatin/5-FU und Cetuximab berichtet (18 bzw. 30%). Allerdings ist die Anzahl von Patienten in diesen Studien vergleichsweise gering und die Irrtumswahrscheinlichkeit entsprechend hoch.
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Skin rash als Surrogatmarker für
Anti-Tumoreffektivität von Cetuximab?
Für mehrere Anti-EGFR-Therapien wurde mittlerweile eine positive Korrelation des Ausmaßes des skin rash und des Gesamtüberlebens gefunden. Vier Phase-II-Studien in drei Tumorentitäten zeigten, dass Patienten, die unter Cetuximabtherapie einen skin rash entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben aufwiesen (Saltz et al. 2003; Abb. 2).
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Die Patienten in diesen Studien erhielten entweder Cetuximab (n=57) oder Cetuximab und Irinotecan (n=120) (jeweils Kolonkarzinome), Cetuximab plus Gemcitabin (n=41) (1st line Pankreaskarzinome) oder Cetuximab plus Cisplatin (n=79) (2nd line Plattenepithelkarzinome Kopf-Hals; SCCHN). Patienten aus der Gruppe mit Kolorektalkarzinom hatten in 19,2% der Fälle keinen skin rash und ein mittleres Überleben von 4,1 Monaten, Patienten mit Grad 1 lebten 6,2 Monate, mit Grad 2 10,5 und mit Grad 3 skin rash 14,9 Monate (kein rash versus Grad 3 rash, log-rank p=0,0001). Ähnliche Resultate wurden für die Patienten mit Kopf-Hals- und Pankreaskarzinomen gefunden.
Die BOND-Studie, in der Irinotecan-refraktäre Patienten in einer 2:1 Randomisation entweder eine Kombination aus Irinotecan und Cetuximab oder Cetuximab-Monotherapie erhielten, zeigte vergleichbare Ergebnisse: Patienten mit Grad 2 oder 3 skin rash hatten ein etwa doppelt so langes medianes Überleben (9,4-10,8 Monate versus 5,3-5,8 Monate bei Patienten, die keinen skin rash entwickelten (Tabelle 3, Cunningham et al. 2004).
Eine Korrelation des Überlebens mit dem Ausmaß der Hautveränderungen wurde auch für Erlotinib gezeigt, während die Korrelation für Gefitinib nicht in diesem Maße herausgearbeitet werden konnte (Übersicht bei Peréz-Soler und Saltz 2005).
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Die beschriebenen Beobachtungen legen nahe, dass therapiebedingte Hautreaktionen als nützlicher und früher Indikator für ein Therapieansprechen herangezogen werden könnten. Dennoch können auch Patienten ohne skin rash von einer Cetuximabtherapie profitieren.
Der Umkehrschluss, dass eine Steigerung der Rate an skin rash in einer Studienpopulation eine Verbesserung der Prognose der Gruppe nach sich zieht, wird gegenwärtig in der sogenannten EVEREST-Studie überprüft (Abb. 3). In diese Studie werden Patienten mit Irinotecan-refraktärem Kolorektalem Karzinom aufgenommen. Patienten, die keinen Grad 2 oder 3 skin rash entwickeln, werden randomisiert zwischen einer Fortsetzung der begonnenen Therapie (letztes Irinotecan-Regime plus Cetuximab 400 mg/m2 als loading dose gefolgt von wöchentlichen 250 mg/m2) bzw. einer Dosiseskalation von Cetuximab im 2-Wochentakt (maximal 500 mg/m2) bis zum Erreichen einer Hauttoxizität ≥Grad 2. Haupt-Zielkriterien dieser Studie sind neben der Ansprechrate und der Zeit bis zur Tumorprogression die Bestimmung von Surrogat-Biomarkern wie unterschiedliche EGFR-Expression und Downstream-Signal-Pathways in Hautbiopsien und Tumorgewebe.
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Empfehlungen zur Behandlung des skin rash
Obwohl die Entstehung des skin rash bislang nicht vollends verstanden ist, und die optimale Behandlung der Effloreszenzen nicht Gegenstand von prospektiven Studien war, existieren trotz der phänotypischen Heterogenität des skin rash mittlerweile Experten-Empfehlungen zur Therapie (vgl. Segaert et al. 2005). Die folgenden Empfehlungen sowie Tabelle 4 basieren auf der von der Herstellerfirma vorgeschlagenen therapeutischen Vorgehensweise, die aus einem Expertentreffen im September 2004 resultiert. Einzelne Therapieempfehlungen werden in der Literatur kontrovers diskutiert und müssen stets im Einzelfall überprüft werden.
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Eine Therapie wird im Allgemeinen bei milden Hauterscheinungen für nicht notwendig erachtet. Es wird beobachtet, dass die Hauteffloreszenzen unter fortgesetzter Therapie wieder zurückgehen können. Möglicherweise trägt korrektes Verhalten der Patienten dazu bei, den Grad der Ausprägung des skin rash abzumildern (kein Sonnenbaden, Vermeiden von großer Hitze oder Trockenheit). Empfohlene Allgemeinmaßnahmen sind die Benutzung von Bade- oder Duschöl anstatt von Gelen und Seifen und der Gebrauch von Sonnenschutzmittel.
In Tabelle 4 werden topische und systemische Therapieoptionen aufgelistet. Für das Management von Symptomen wie Pruritus, Hauttrockenheit oder Nagelveränderungen gelten folgende Empfehlungen:
- Pruritus sollte mit oralen Antihistaminika behandelt werden, begleitende Hauttrockenheit sollte topisch behandelt werden (siehe unten).
- Bei Nagelveränderungen sollte der Patient darüber informiert werden, möglichst bequemes Schuhwerk zu tragen, enge Schuhe sollten auf alle Fälle vermieden werden. Vorbeugend gegen Infektionen sollten antiseptische oder antibiotische Bäder oder Cremes zum Einsatz kommen. Des Weiteren werden antiseptische oder antimykotische Pasten empfohlen. In schweren Fällen empfiehlt sich die Hinzunahme eines topischen Kortikosteroides. Bei eitrigen Granulomen wird die Anwendung von Silbernitrat empfohlen.
- Hauttrockenheit sollte unter allen Umständen vermieden werden. Für Brust, Rücken und Gesicht sollten keine alkoholischen Lösungen oder Gele verwendet werden. Hier ist der Einsatz feuchtigkeitsspendender Produkte geboten. Als Allgemeinmaßnahmen an Extremitäten empfehlen sich rückfettende Substanzen. Beim Auftreten von Ekzemen können topisch kurzzeitig (1-2 Wochen) schwache Kortikosteroide eingesetzt werden. Nässende Ekzeme sollten mikrobiologisch abgeklärt werden (Abstrich und ggf. Behandlung mit Antibiotika oder antiviralen Medikamenten). Fissuren werden z.B. mit Propylenglykol in Wasser, oder hydrokolloidalem Verband behandelt. Infizierte Fissuren erfordern die Anwendung topischer Antibiotika (z. B. Fusidinsäure).

Quelle: Literatur
Braun-Falco M, et al. Follikuläre Arzneimittelreaktion auf Cetuximab. Eine häufige Nebenwirkung bei der Therapie metastasierter kolorektaler Karzinome. Der Hautarzt. Jul 1; [Epub ahead of print].
Cunningham D, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.
Díaz-Rubio E, et al. Cetuximab in combination with oxaliplatin / 5-fluorouracil (5-FU) / folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): An international phase II study. Proc ASCO 2005;23: abstr.3535.
Folprecht G, et al. Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2005 Nov 22, [Epub ahead of print].
Gustafson NF, et al. Safety profile of cetuximab in patietns with metastatic colorectal cancer. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. www.asco.org: abstr.237.
Gutzmer R, et al. Kutane Nebenwirkungen einer EGFR-Rezeptor-Blockade und deren Management. Der Hautarzt 2005, Oct 5; [Epub ahead of print]
Lenz HJ, et al. Consistent response to treatment with cetuximab monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Proc ASCO 2005;23: abstr.3536.
Peréz-Soler R und Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23:5235-5246.
Polikoff J, et al. Erbitux (Cetuximab) plus FOLFOX for colorectal cancer (EXPLORE): preliminary efficacy analysis of a randomized phase III trial. Proc ASCO 2005;23: abstr.3574.
Segaert S, et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005;3:599-606.
Sobrero A, et al. Cetuximab plus irinotecan for metastatic colorectal cancer (mCRC): safety analysis of the first 400 patients in a randomized phase III trial (EPIC). Proc ASCO 2005;23: abstr.3580.
van Cutsem E, et al. Targeted therapies for patients with advanced colorectal cancer: focus on cetuximab. Targ Oncol 2006;1:2-12.


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