30. Oktober 2006 Cetuximab liefert überzeugende Daten in der Firstline-Theapie des metastasierten CRC

Bei der CIOX-Studie handelt sich um eine randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie der AIO-Studiengruppe (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie), in der zwei völlig neue Regime untersucht werden: 1) Cetuximab wird in beiden experimentellen Armen hinzugefügt; 2) 5-FU wird durch orales Capecitabin ersetzt (Abb. 1). Primärer Endpunkt ist die Ansprechrate nach RECIST, sekundäre Endpunkte sind die Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression), Toxizität und Krankheitskontrolle (CR, PR, SD).
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Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend und zeigen, dass beide Regime hoch effektiv und gut durchführbar sind. Bei den bislang evaluierbaren Patienten lagen die Ansprechraten (CR + PR) im Irinotecan-haltigen Arm (CapIri+Cetuximab = CCI) bei 42,4%, im Oxaliplatin-haltigen Arm (CapOx+Cetuximab = CCO) bei 65,5% (Tabelle 1).
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Die Krankheitsstabilisierungsraten (CR+PR+SD) waren in beiden Armen vergleichbar hoch mit 90,9% im CCI-Arm und 93,1% im CCO-Arm. Die Toxizitäten waren wie zu erwarten unterschiedlich. Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen im CCI-Arm waren Diarrhoe, Hauttoxizität, Übelkeit und Erbrechen, im CCO-Arm stand die Hauttoxizität an erster Stelle, es folgten Diarrhoe, Neurotoxizität, Übelkeit und Erbrechen. Die Hämatotoxizität schien im CCI-Arm etwas ausgeprägter zu sein, die Nicht-Hämatotoxizität etwas mehr im CCO-Arm.

Herr Professor Heinemann, die Studienergebnisse zeigen unterschiedlich hohe Ansprechraten im Irinotecan- und Oxaliplatin-basierten Arm. Ist daraus zu entnehmen, dass die Oxaliplatin-haltige Therapie effektiver ist?

Heinemann: Bezüglich der Krankheitskontrollrate besteht eine Gleichverteilung und im Moment sind noch nicht alle Patienten auswertbar, so dass man noch nicht sicher beurteilen kann, welches Schema wirksamer ist. Für die Patienten mit einer metastasierten Erkrankung ist die Response-Rate wahrscheinlich weniger wichtig als die Krankheitsstabilisierungsrate und diese liegt für beide Arme mit etwa 90% sehr hoch. Das bedeutet, wir können 9 von 10 Patienten mit einem unheilbaren Tumor in eine stabile Krankheitsphase bringen. Das ist ein sehr guter Erfolg.
Außerdem gibt es zwei ungünstige prognostische Kriterien, die dieses Ergebnis bezüglich der Ansprechrate möglicherweise einschränken: Zum einen befanden sich mehr Patienten mit einem guten Karnofsky-Status im Oxaliplatin-basierten Arm als im Irinotecan-basierten Arm (44% vs. 28%). Zum anderen befanden sich im Oxaliplatin-basierten Arm mehr Patienten, die nur eine Metastasenlokalisation aufwiesen (49% vs. 30%). Eine Gleichverteilung bestand im initial geprüften EGFR-Status, der jedoch keine prognostische Relevanz hatte. Interessant war, dass im Oxaliplatin-basierten Arm, in dem man mit Capecitabin und Oxaliplatin voll dosiert begonnen hatte, mehr Dosisreduktionen im Therapieverlauf stattgefunden hatten.

Warum wurde im CCI-Arm eine niedrigere Capecitabin-Dosis als im CCO-Arm gewählt und die Irinotecan-Dosis auf 200 mg/m2 reduziert?
Heinemann: Capecitabin / Irinotecan plus Cetuximab ist eine effektive Kombination, allerdings interagieren Capecitabin und Irinotecan und wir wussten aus einer EORTC-Studie, dass es ratsam ist, Irinotecan von 250 auf 200 mg/m2 und Capecitabin von 1000 auf 800 mg/m2 zu senken, wenn beide Substanzen kombiniert werden.

Wie bewerten Sie die unterschiedlichen Toxizitäten in den beiden Therapiearmen?
Heinemann: Es entsteht der Eindruck, dass die Hämatotoxizität im CCI-Arm stärker ausgeprägt war als im CCO-Arm. Dies weist darauf hin, dass die Entscheidung zur Dosisreduktion richtig war. Da im CCO-Arm die Capecitabin-Dosis höher dosiert war, sieht man dort wiederum mehr Hauttoxizitäten. Ebenfalls zu erwarten war aufgrund des Einsatzes von Oxaliplatin die höhere Rate an Neurotoxizität im CCO-Arm.

In einer neuen Studie (FIRE) sollen Cetuximab und Bevacizumab jeweils in Kombination mit FOLFIRI in der Firstline-Therapie verglichen werden. Primärer Endpunkt ist die Response-Rate.Welche Bedeutung hat die Response-Rate in der Firstline-Situation?
Der Effekt von Bevacizumab ist im wesentlichen auf das progressionsfreie Überleben zu sehen, da der Tumor stabilisiert wird. Cetuximab trägt nach derzeitigem Kenntnisstand eher zu einer Steigerung der Remissionsrate bei. Für Patienten mit einer ausschließlichen hepatischen Metastasierung, was für etwa 30% der Patienten zutrifft, ist es von Vorteil, die Remissionsraten zu steigern. Denn dadurch werden Lebermetastasen verkleinert, so dass vorher inoperable Metastasen möglicherweise operabel werden. Patienten mit einer resektablen Lebermetastase, die operiert werden, haben eine 5-Jahresüberlebensrate von bis zu 40%. Man kann also bei einem Teil der Patienten ein Langzeitüberleben schaffen.

Wie lange wird es noch etwa dauern, bis Cetuximab auch für die Firstline-Therapie zugelassen sein wird?
Wir warten alle sehr gespannt auf die Daten der sog. CRYSTAL-Studie, eine randomisierte Phase-III-Studie, die FOLFIRI +/- Cetuximab untersucht. Primärer Endpunkt dieser Studie ist das progressionsfreie Überleben. Bis jetzt liegen nur die Toxizitätsanalysen vor und man weiß, dass diese Kombination gut durchführbar ist. Bevacizumab ist bereits in der Firstline-Therapie zugelassen. Cetuximab soll in der Firstline-Therapie zugelassen werden, um sowohl die Responserate zu erhöhen als auch die progressionsfreie Zeit zu verlängern.

Vielen Dank für das Gespräch!