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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
11. Dezember 2008

Bortezomib in der Initialtherapie des multiplen Myeloms

Die europäische Zulassungsbehörde EMEA hat vor kurzem die Zulassung von Bortezomib in Kombination mit Melphalan/Prednison zur Primärtherapie von Patienten mit multiplem Myelom (MM)erteilt, die keine geeigneten Kandidaten für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation sind. Basis für die Zulassungserweiterung waren die Ergebnisse der Studie VISTA*, in der die Initialtherapie mit Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP) im Vergleich zum bisherigen Standard Melphalan/Prednison (MP) zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führte. Von der Addition von Bortezomib profitierten alle Subgruppen und vor allem Hochrisikogruppen bei akzeptabler Tolerabilität. Bortezomib ist prädestiniert für den Einsatz bei niereninsuffizienten Patienten, da der Proteasom-Inhibitor hemmend auf die lokale Inflammation im Nierengewebe wirkt [1] und die Substanz ohne Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann [2].
Bei der randomisierten Phase-III-Studie VISTA [3] handelt es sich um die größte weltweite Studie bei älteren Patienten mit multiplem Myelom. Rekrutiert wurden 682 Patienten mit multiplem Myelom, die älter waren als 65 Jahre oder jüngere Patienten mit einer entsprechenden Komorbidität, die ebenfalls keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation waren. Das mediane Alter lag bei 71 Jahren.

Die Patienten erhielten randomisiert VMP (n=344) oder den bisherigen Standard MP (n=338). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP), wobei dieses Kriterium sehr streng definiert war: Zugrunde gelegt wurden die Kriterien der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), die nicht nur eine einmalige Dokumentation einer kompletten Remission forderten, sondern einer Wiederholung nach 6 Wochen. Nur wenn auch die zweite Immunfixation negativ ausfiel, wurde dies als komplette Remission gewertet. Als Progress wurde auch gewertet, wenn eine Immunfixations-Negativität in eine -Positivität überwechselte. Als zwei neue Parameter wurden die Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT = time to next treatment) und das therapiefreie Intervall (TFI = treatment free intervall) eingeführt.

Risikopatienten waren in beiden Gruppen gleich verteilt, dazu zählten Patienten mit 75 Jahren oder älter, Patienten mit Hochrisikokonstellation nach ISS-Score sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

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Abb. 1: Gesamt- und 2-Jahres-Überleben mit VMP vs. MP: Das berechnete 2-Jahres-Überleben konnte mit dem Velcade®-haltigen Regime von 69,5 auf 82,6% gesteigert werden, und dies trotz eines bisherigen Cross-overs von 45%.


VMP in allen Wirksamkeitsparametern MP überlegen

Bortezomib (Velcade®) in Kombination mit MP erwies sich in allen Wirksamkeitsparametern der MP-Therapie als überlegen: Die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) verlängerte sich signifikant um mehr als 7 Monate (24 vs. 16,6 Monate; p<0,001). Damit wurde das Risiko einer Progression durch die Zugabe von Bortezomib um 52% reduziert. 71% der mit VMP behandelten Patienten sprachen auf die Therapie an vs. 35% in der Kontrollgruppe. Die Rate an Komplettremissionen (CR) betrug im VMP-Arm 30% gegenüber 4% unter MP.

Neben der Ansprechrate besserte sich auch die Ansprechqualität: Das Ansprechen im VMP-Arm trat deutlich schneller ein als unter MP (1,4 vs. 4,2 Monate) und hielt länger an (19,9 vs. 13,1 Monate). Bei Patienten mit einer kompletten Remission war die Dauer des Ansprechens unter VMP verglichen mit MP fast doppelt so lang (24 vs. 12,8 Monate). Das berechnete 2-Jahresüberleben lag nach einem medianen Follow-up von 16,3 Monaten bei 82,6% unter VMP versus 69,5% unter MP. Damit reduzierte sich das Mortalitätsrisiko unter VMP um ca. 40% im Vergleich zu MP [4], wobei eine Cross-Overrate von 45% der MP-Patienten in den VMP-Arm zu berücksichtigen ist [3].

Auch bei den beiden neuen Parametern, der Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT) und dem therapiefreien Intervall (TFI), war VMP der MP-Therapie überlegen. Im VMP-Arm wurden beide Parameter bislang nicht erreicht, wohingegen die TNT unter MP 20,8 Monate und das TFI 9,4 Monate betrug. Diese Ergebnisse waren hoch signifikant [3].

Der Vorteil von VMP gegenüber MP zeigte sich in allen Subgruppen. Vor allem profitierten Patienten mit Hochrisikokriterien wie eingeschränkter Nierenfunktion.

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Abb. 2: APEX-Studie: progressionsfreies Intervall der mit Bortezomib behandelten Patienten in Abhängigkeit von der Nierenfunktion.


Retreatment

Im Rahmen einer retrospektiven Datensammlung von 49 Patienten konnte bei Patienten, die initial bereits auf Bortezomib angesprochen hatten, durch die wiederholte Behandlung mit Bortezomib, eine erneute Remissionsrate von 63,3% erzielt werden, darunter waren 10,2% komplette Remissionen. Die Ansprechdauer betrug 4,5 Monate und die Zeit bis zur erneuten Progression 6,7 Monate [5]. Es traten keine neuen oder kumulativen Toxizitäten auf, die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die üblicherweise auftreten. Die Verträglichkeit einer erneuten Behandlung bestrrätigte eine weitere retrospektive Analyse von Fallberichten in einem größeren Patientenkollektiv (95 Patienten mit median 3 Vortherapien). Auch hier waren keine ungewöhnlichen oder neuen Toxizitäten aufgetreten [6].


Bortezomib – Substanz der Wahl bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Wirksamkeit von VMP zeigte sich in der VISTA-Studie unabhängig von der Kreatinin-Clearance. Auch die APEX-Studie [7] konnte zeigen, dass Durchführbarkeit, Nebenwirkungsrate und Ansprechbarkeit nicht von der Nierenfunktion beeinflusst wurden. Dies ist eine sehr wichtige Botschaft für niedergelassene Hämatoonkologen, da im niedergelassenen Bereich deutlich mehr ältere Patienten behandelt werden, die zunehmend Begleiterkrankungen aufweisen.
Bortezomib kann eine Niereninsuffizienz sogar günstig beeinflussen, da die Substanz die lokale Inflammation im Nierengewebe hemmt [1].

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*Velcade as Inital Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment with Melphalan and Prednison


1. Ludwig H. et al. Haematologica 2007; 92:1411-1414.
2. Mulkerin D. et al. ASCO 2006; Abstr. 2032.
3. San Miguel J et al. N Engl J Md 2008; 359:906-917.
4. San Miguel J et al. ASH 2007 Abstr. 76, Vortrag.
5. Hrusovsky, I et al., ASH 2007; Abstr. 2720 in Blood 2007, 110 (11): 798a, Posterpräsentation.
6. Conner T et al., ASH 2006; Abstr. 3531, Posterpräsentation.
7. San Miguel J et al. Leukemia 2008; 22(4): 842-849.

Quelle: Satellitensymposium: „Fortschrittliche Lösungen in der Primärtherapie des MM: Bortezomib.“
Veranst.: Ortho Biotech, Wien, DGHO 2008. Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung von Ortho Biotech, Division Janssen-Cilag GmbH, Neuss.


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