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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
07. November 2004

Besonderheiten der Fatigue bei radioonkologischen Patienten

Petra Feyer1, Maria Steingräber1, Otto Titlbach2, Klinik für Strahlentherapie, Radioonkologie, Nuklearmedizin, Vivantes-Klinikum Berlin-Neukölln1, Klinik für Innere Medizin, Vivantes Klinikum Berlin-Hellersdorf2
Die Ausbildung eines Fatigue-Syndroms steht in einem engen Zusammenhang zur angewandten Tumortherapie und ist ein häufiges Syndrom bei Patienten, die sich einer Strahlentherapie wegen einer malignen Grunderkrankung unterziehen müssen. Es kann bei bis zu 75% beobachtet werden. Fatigue kann sich unter Strahlentherapie verstärken, wobei die Prognosefaktoren noch nicht vollständig geklärt sind. Von Bedeutung scheinen Feldlokalisation, Feldgröße und Dosis zu sein.
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Fatigue entsteht immer individuell und krankheitsbezogen. Als tumorassoziiertes Syndrom sind die Teilkomponenten multifaktoriell und variabel in ihrer Ausprägung (Abb. 1). Die Konstitution und Disposition des Patienten beeinflusst alle phänotypischen Symptome und schafft Überschneidungen (Abb. 2). Die wesentlichen Einflussfaktoren der Krankheitsschwere werden vom Tumor, seiner Behandlung und der Prognose bestimmt (Abb. 3). Die relevanten Symptome werden in verschiedenen Scores abgebildet (www.nccn.org). Sie können die Lebensqualität und Fatigue beschreiben und in ihren Teilaspekten quantifizieren. 0 1

Fatigue bestimmt die Lebensqualität
Die Leitsymptome aus der Trias Müdigkeit, Leistungsschwäche und Depression zählen zu den Hauptkriterien des Fatigue-Syndroms. Es entsteht aus einer eingeschränkten Lebensbewältigung, verbunden mit Angst und dem Gefühl der Perspektivlosigkeit. Der Zustand ist deshalb durch Phasen der Ruhe und Erholung nicht zu beheben. Tumorpatienten fühlen sich oft zu müde, um Anforderungen in gewohnter Form zu bewältigen. Damit nimmt ihre Lebensqualität entscheidend ab (Janda 2000, Nail 1995, Ferrell 1996). Die Folgen sind häufig eine selbst gewählte soziale Isolation, die in einem Circulus vitiosus mündet, aus dem der Patient ohne Hilfe nicht herausfindet.
Fatigue tritt nicht nur in unmittelbarem Zusammenhang mit der Tumorerkrankung auf, sondern kann chronifizieren und über Jahre persistieren (Jacobsen 1999, Knobel 2000). Fatigue korreliert fast immer mit dem physischen Zustand des Patienten. Sie ist nicht vorhersagbar in ihrer Schwere und im Erscheinungsbild (Given 2002, Mock 2002).

Fatigue und Strahlentherapie
Die Ausbildung des Fatiguesyndroms steht in engem Zusammenhang zur angewandten Tumortherapie. Nach Simon (1999) tritt Fatigue bei Chemotherapie zu 60-90%, bei Strahlentherapie zu 75-100% auf.
Die Multidimensionalität von Fatigue wird erkennbar mit Hilfe eines Score-Systems (Ludwig, 1999). Die Radiotherapie allein hat hier den geringsten Score mit 2,8, die Kombination von Chemo-, Radio- und Hormontherapie mit 4,7 den höchsten Fatigue-Score (Tabelle 1). In der Mitte der Tumortherapie kommt es regelhaft zu einer psychischen Krise, in deren Folge sich ein Fatigue-Syndrom ausbilden kann.
Das Fatigue-Syndrom besteht in individueller Ausprägung bereits vor Beginn der Strahlentherapie. Das Ausmaß ist dabei abhängig von der Diagnose, der bisherigen Therapie und weiteren oben aufgeführten Bedingungen. Mit der Dauer der Behandlung und den auftretenden Nebenwirkungen nimmt die Fatigue unter Strahlentherapie zu. Die Folgesymptomatik hält bis mehrere Monate, evtl. Jahre, nach Bestrahlung an.

Einflussgrößen
Als Einflussgrößen der Fatigue unter Strahlentherapie werden folgende therapiespezifische Parameter diskutiert:

1. Lokalisation der Bestrahlungsfelder
Die Lokalisation der RTX-Felder scheint ein wesentlicher therapiespezifischer Parameter für die Ausprägung des Fatigue-Syndroms zu sein (Tabelle 2). Bestrahlungen im Bereich der Lunge, HNO und Becken führen zu einer stärkeren Fatigue-Symptomatik (Biswal 2002).
2. Einzeldosis und Gesamtdosis der Bestrahlung
Der Einfluss der Dosis wird nicht einheitlich bewertet, der Dosis an sich scheint keine so herausragende Bedeutung zuzukommen.
3. Feldgröße
4. Strahlenart
5. Kombinationstherapie – bes. Radiochemotherapie (Feyer 2000)
6. Therapiebedingte Nebenwirkungen 2 3 4

Der Karnofski-Index ist relevant für die Fatigue-Ausprägung. Alter, Geschlecht und Tumorstadium scheinen nicht relevant zu sein.
Smets et al. untersuchten 1998, ob eine Abhängigkeit von medizinischen, psychologischen, somatischen oder sozio-demografischen Faktoren besteht, die eine Vorhersagbarkeit von Beschwerden vor Beginn der Strahlentherapie gestatten. In dieser Untersuchung gaben 46% der Patientinnen Erschöpfung als eine der drei wesentlichsten Nebenwirkungen der Strahlentherapie an.
In einer Folgestudie untersuchten Smets et al. 9 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie die gleiche Fragestellung mit dem Ergebnis unveränderter Befundkonstellation, d.h. Andauer der Fatigue-Symptomatik auch nach Abschluss der Strahlentherapie.

Fatigue und Zytokine
Zytokine verfügen über antiproliferative und antivirale Eigenschaften und werden vom Immunsystem und den Tumorzellen gebildet. Sie werden infolge der radiogenen Zellschädigung sowohl vom Tumor als auch vom Normalgewebe freigesetzt. Zytokine sind wahrscheinlich ursächlich dafür verantwortlich, dass tumorassoziierte Fatigue vom Patienten, gegensätzlich zur Erschöpfung des Gesunden, ähnlich einem im Rahmen von besonders bei viralen Infektionen auftretenden Erschöpfungszustand, wahrgenommen wird. Bei gesunden Probanden ruft z.B. die Gabe von Interleukin-6 eine Fatigue hervor und unter Interferon-a erleiden 70-80% der Patienten Nebenwirkungen wie Depression, Müdigkeit und kognitive Dysfunktion. Vermutlich bewirken auch erhöhte endogene Zytokinspiegel die Auslösung einer Fatigue.
Zytokine spielen durch Suppression der Erythropoese auch eine Rolle bei der Tumoranämie sowie bei tumorbedingtem Fieber und können über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse die Sollwerteinstellung des Körpergewichts beeinflussen. Geinitz (2003) konnte hingegen keine Veränderung der Zytokinwerte bei Patienten mit Mamma-Karzinom unter RTX feststellen.
Fatigue und Anämie
Eine der möglichen Einflussfaktoren auf Fatigue ist die Anämie. Eine Anämie entsteht bei Tumorpatienten durch den Tumor selbst im Sinne einer Tumoranämie oder im Rahmen des Therapieregimes. Eine Anämie tritt häufig im Verlauf einer Radio- und/oder Chemotherapie auf.
Die Ausprägung von anämieinduzierter Müdigkeit und Leistungsinsuffizienz hängt nicht vom absoluten Hämoglobingehalt, sondern von der Adaptation des Patienten an die Anämie ab. Der aktuelle Hämoglobingehalt bestimmt die Sauerstofftransportkapazität und die Oxygenierung der Gewebe (Becker 2000).
Müdigkeit und Leistungsinsuffizienz sind Leitsymptome der Anämie und verstärken die tumorassoziierte Fatigue. Sowohl in Kohortenstudien als auch in plazebokontrollierten Untersuchungen war das Einstellen der Hämoglobinkonzentration auf konstant hohem Niveau mit einer signifikanten Verminderung klinischer Erschöpfung verbunden (Crawford 2003, Littlewood 2000).
Es konnte in mehreren Arbeiten gezeigt werden, dass durch eine Therapie der Anämie und Anhebung des Hb die Lebensqualität der Patienten steigt. Der Effekt ist besonders bei Anheben des Hb von 11 auf 12 g/dl nachweisbar.
Zusammenfassend lassen sich deutliche Hinweise ableiten, dass eine Anämie die Fatiguesympomatik verstärkt und behandelt werden sollte. Andererseits ist die Rolle des Hb als eigenständiger fatigueauslösender Faktor nicht nachgewiesen. Eine Anämie ist nicht zwangsweise mit Fatigue verbunden und Patienten mit Fatigue können durchaus normale Hb-Werte aufweisen. Die Korrektur der Anämie ist nur ein Baustein der komplexen Therapie der Fatigue.

Fatigue und Depression
Empirische Untersuchungen des Zusammenhanges von Depression und Fatigue erfolgten ausschließlich durch den Einsatz von Selbstbeurteilungsbögen zur Ermittlung beider Phänomene. Die meisten Studien ergaben signifikante Korrelationen zwischen den Fatigue- und Depressionswerten. Der zeitliche Verlauf ist jedoch nicht einheitlich. Depression und Angst vermindern sich häufig zum Bestrahlungsende, wohingegen sich die Fatiguesymptomatik verstärkt. 5

Fatigue und körperliche Aktivität
Trotz normalem Essverhalten zeigen viele Tumorpatienten in fortgeschrittenem Erkrankungsstadium einen deutlichen kachektischen Verfall. Ursächlich ist eine Zytokin-Dysregulation wahrscheinlich. Tumornekrosefaktor (ursprünglich „Kachektin“ genannt), Interferon g und Interleukine stören durch Beeinflussung hypothalamischer Neuropeptide, die das Essverhalten regulieren, die Regulation der Körpersollgewichtseinstellung. Ein Verlust von Körperfett und Muskelmasse trotz Nahrungsaufnahme sind neben unbekannten Faktoren zytokininduziert. Es folgen Kraftlosigkeit und Müdigkeit.
Eine gute Gewebeoxygenierung ist Voraussetzung für die in der Muskulatur zur Energiegewinnung benötigte aerobe Glykolyse. Bei Tumorkranken bewirken mehrere Faktoren eine negative Beeinflussung der Oxygenierung (Anämie, verminderte Lungenperfusion, hämodynamisch wirksame Pleura- und Pericardergüsse). Der Muskel stellt bei metabolischer Dysfunktion auf Katabolismus um. Muskeleiweiß wird abgebaut. Es beginnt ein Circulus vitiosus zwischen Inaktivität und Müdigkeit mit weiterem Abbau von Muskelmasse.

Therapieoptionen
Fatigue-Kontrolle ist eine Teilkomponente der prospektiv ausgerichteten Supportivtheapie in der Onkologie. In der Radioonkologie sollte Fatigue bereits in der Therapieplanung berücksichtigt werden. Eine risikokalkulierte Einflussnahme wird als Behandlungsstrategie empfohlen. Die Behandlung der Fatigue-bestimmenden Begleitfaktoren hat unterschiedliche Prioritäten in den einzelnen Phasen der Tumortherapie (Abb. 4). Sie kann bei den wichtigsten Begleitfaktoren leitliniengestützt erfolgen. Ziel bleibt immer die Verbesserung der Lebensqualität. Voraussetzung für die Therapie ist die Erkennung von Fatigue als Symptom der Tumorerkrankung mit eigenständigem Krankheitswert. Bereits im Aufklärungsgespräch sollte der Hinweis auf Fatigue erfolgen. Andernfalls kann die Symptomatik als Zeichen eines Tumorprogresses fehlgedeutet werden und den emotionalen Stress verstärken. In der Strahlentherapie haben insbesondere die Ergebnisse und Behandlungsstrategien der Psychoonkologie Eingang gefunden (Visser 1998). Die Bewertung des physischen Performance-Status vor der Therapie durch den Patienten steht in direkter Beziehung zur Ausprägung des Fatigue-Syndroms. 6

Zusammenfassung
Fatigue ist ein häufiges Syndrom der Patienten, die sich einer Strahlentherapie wegen einer malignen Grunderkrankung unterziehen müssen. Es kann bei bis zu 75% der Patienten beobachtet werden. Fatigue ist ein multidimensionales Syndrom. Aufklärung, Diagnostik und Behandlung werden im Allgemeinen unterschätzt und nicht thematisiert.
Fatigue kann sich unter Strahlentherapie verstärken, wobei die Risikofaktoren noch nicht vollständig geklärt sind. Es scheinen die Feldlokalisation, Feldgröße und Dosis von Bedeutung zu sein. Eine Anämie wird als relevanter Faktor für Fatigue anerkannt. Der Zusammenhang zwischen Normalisierung der Hb-Werte und Fatigue konnte in mehreren Studien gezeigt werden.
Es konnte ebenfalls eine Korrelation von Fatigue, Angst und Depression aufgezeigt werden, wobei diese Symptome verschiedene Zeitabläufe zeigen.
Therapieansätze sind multimodal und beinhalten psychoonkologische, physiotherapeutische Ansätze und die symptomatische Therapie (Tabelle 3).
Symptome wie Anämie, Übelkeit, Schmerzen, Depression können medikamentös erfolgreich behandelt werden. In den neueren Arbeiten wird verstärkt auf den Zusammenhang zwischen Anämie und Fatigue hingewiesen. Eine Behandlung der Anämie lindert die Ausprägung von Fatigue signifikant.
Ein gestörter Schlaf-Wach-Rhythmus kann Fatigue verstärken – die Förderung der Tagesaktivität kann insofern ein Ansatz sein. Verschiedene Arbeiten zeigen einen positiven Effekt moderater körperlicher Aktivität, z.B. Walking. Die höhere physische Aktivität führte zu geringerer Ausprägung des Fatigue-Syndroms, weniger emotionalem Stress und geringerer Schlaflosigkeit.
In weiteren Studien müssen Risikofaktoren und Pathogenese des Fatigue-Syndroms aufgeklärt werden, um eine gezielte Therapie zu ermöglichen.

Quelle: Literatur kann bei der Autorin angefordert werden.


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