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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
19. September 2007

ASCO 2007: Targeted Therapy urologischer Tumore auf dem Prüfstand

S. Rogenhofer, WF. Wieland, B. Walter, Regensburg.
Nachdem der ASCO 2006 bei den urogenitalen Tumoren ganz im Zeichen der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms durch die targeted drugs Sunitinib, Sorafenib und Temsirolimus stand, lag ein Schwerpunkt des diesjährigen ASCO im Update dieser großen Studien. In diesem Zusammenhang wurde deutlich, dass die Zukunft der onkologischen Therapie offensichtlich in der Kombination von targeted drugs mit klassischen Therapiemodalitäten bzw. in der sequentiellen Anwendung von Kinase-Inhibitoren liegen könnte.
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
K. Rathmell von der University of North Carolina betonte noch einmal die essentielle Bedeutung des Hypoxia inducible Factor (HIF) Pathway bei der Regulation der Karzinogenese des Nierenzellkarzinoms. Es darf mittlerweile als bewiesen angesehen werden, dass bei fast allen klarzelligen Nierenzellkarzinomen eine Mutation des Tumorsupressorgens von Hippel-Lindau (VHL) vorliegt. Infolge dieser Mutation wird HIF-1α nicht deaktiviert, was eine hypoxiebedingte Induktion von diversen Genen bzw. eine Überexpression derer Rezeptoren nach sich zieht, allen voran des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), daneben aber auch des Platelet Derived Growth Factor (PDGF), des Adipose Differentiated Related Peptids (ADRP), und von Erythropoietin (EPO). Die Konsequenz ist eine massiv gesteigerte Neo-Angiogenese. Unter Würdigung dieser Erkenntnisse ist es nicht verwunderlich, dass die Multityrosinkinase-Hemmer Sorafenib und Sunitinib eine neue Ära in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms eingeleitet haben, wie R. Bukowski vom Cleveland Clinic Taussig Cancer Centre bzw. R. Motzer vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre betonten. 0

Sunitinib und Sorafenib auf dem Prüfstand
R. Motzer präsentierte ein Update des Sunitinib versus Interferon-alfa (IFN-α) Trials, welcher zur First-line-Zulassung dieses Medikamentes beim metastasierten RCC geführt hat. Demnach beträgt in der aktuellen Auswertung die ORR (objective response rate) für Sunitinib 44% (95% CI: 10,14) versus 11% (95% CI: 8,15) für IFN-α (p<0,000001). Erstaunlicherweise bleibt die Quote der Patienten mit kompletter Remission nach RECIST-Kriterien äußerst niedrig (4 von 375 Patienten). Das mediane PFS (progression free survival) zeigt mit 11 Monaten weiterhin eine klare Überlegenheit gegenüber der mit IFN-α behandelten Patientengruppe. In der Sub-Analyse unter Anwendung des MSKCC risk scores schneidet das Patientenkollektiv ohne Risikofaktoren mit 14 Monaten PFS sogar noch besser ab. Wie wichtig die Risikostratifizierung gerade beim metastasierten Nierenzellkarzinom ist, sieht man daran, dass bei Patienten mit 3 MSKCC risk factors das PFS auf nur 4 Monate abfällt.
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Die für ein längeres PFS entscheidenden klinischen Parameter waren Hämoglobin, Kalzium, ein ECOG-Sore von 0, die Metastasenlokalisation, sowie die Zeit bis zum Therapiebeginn.

S. Srinivas präsentierte die Ergebnisse einer Multicenterstudie, in der Sunitinib täglich – d.h. ohne die wie im 50 mg- Dosis-Therapieplan übliche 14 tägige Pause – mit 37,5 mg dosiert wurde. Dieses kontinuierliche Regime zeigte mit einem PFS von 8,3 Monaten ein ähnliches Ansprechen wie die empfohlene Dosis von 50 mg Sunitinib 4/2. Angesichts eines ähnlichen Nebenwirkungsprofils könnte sich dieses Regime als Alternative in zukünftigen Kombinationsstudien anbieten.
R.M. Bukowski demonstrierte das Endergebnis des TARGET Trials (treatment approaches in renal cancer global evaluation trial), einer randomisierten Phase-III-Studie – Sorafenib versus Placebo in der Second-line-Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms.
Bekanntlich wurde der Trial im Mai 2005 durch die FDA entblindet und ein Crossover der Placebogruppe zugelassen. Ab diesem Zeitpunkt wurde quasi Sorafenib versus Sorafenib verglichen, was eine statistische Analyse äußerst schwierig macht. Es existiert nur eine einzige OS-Analyse vor Crossover (05/05), welche ein geschätztes 39%-OS-Benefit für die Sorafenibgruppe (HR=0,72, p=0,018) zeigte. Schon 6 Monate später (November 2005) schrumpfte der OS für die „echte“ Sorafenibgruppe auf lediglich 30% (HR=0,77, p=0,015) zusammen. Die Überlegenheit im OS in der definitiven Analyse im September 2006 betrug für die Sorafenibgruppe nur noch 13,5% und war damit nicht signifikant (median 17,8 vs. 15,2 Monate HR=0,88, p=0,146). Im Rahmen der Studie erfolgte die Analyse des VEGF-Plasmaspiegels. Patienten mit hohen VEGF-Spiegeln zeigten einen schlechteren Outcome, scheinen aber besser auf Sorafenib anzusprechen.
R. Szylick präsentierte zudem die Daten von Sorafenib im First-line-Setting, einer randomisierten Phase-II-Studie, in der Sorafenib versus Interferon getestet wurde. Die Power dieser Studie (n=189) war deutlich niedriger als die der TARGET-Studie, das Design mit der Möglichkeit einer Dosis­eskalation in der Sorafenibgruppe, bzw eines Crossover von Interferon in den Sorafenib-Arm im Falle einer Tumorprogression etwas ungewöhnlich. Der primäre Endpunkt – signifikante Differenz im Progression Free Survival vor Dosiseskalation – wurde nicht erreicht. Das PFS betrug 5,7 Monate (CI: 5,7) im Sorafenib-Arm gegenüber 5,6 Monaten (CI: 3,7) im Interferon-Arm. Es ist unklar, warum die Endpunkte dieser Studie so klar verfehlt wurden und auffällig von anderen First-line Sorafenib Trials abweichen. So konnte B. Escudier eine Subgruppen-Analyse einer Phase-II-Studie mit Sorafenib (n=32) präsentieren, bei welcher das mediane PFS für Sorafenib bei 9,2 Monaten lag. Ähnliche Daten wurden von C. Ryan und E. Jonasch vorgestellt. Es gibt somit eigentlich keine plausible Erklärung für das schlechte Studien-Outcome des Sorafenib-Interferon Trials. Zumindest konnte die Studie eine deutlich bessere Lebensqualität unter Sorafenib als unter IFN demonstrieren, was sich auch in der Anzahl der AEs wiederspiegelt. Auch konnte im Rahmen dieser Studie eine gute Verträglichkeit der Dosiseskalation bis auf 1200 mg Sorafenib täglich demonstriert werden.
Das Thema Dosiseskalation wurde auch von R.J. Amato im Rahmen einer prospektiven Phase-II-Studie aufgegriffen. Das Studiendesign sah hier eine Dosiseskalation von Sorafenib ebenfalls bis auf maximal 1600 mg pro Tag vor. Die Patientenakzeptanz war mit 91% hoch, d.h. ein Großteil der Patienten tolerierte eine Tagesdosis von 1200 oder 1600 mg. Im Rahmen der Studie konnten mehr als erstaunliche Remisionsraten – bei einer Power von nur 46 Patienten – erzielt werden, nämlich 8 Patienten mit CR, 14 mit PR und 14 Patienten mit stable disease. In der folgenden Diskussion wurde mehrfach vorgeschlagen, dass auf dem Boden dieser Daten Sorafenib – vorausgesetzt, die Standarddosis von 800 mg wird toleriert – zukünftig eventuell generell dosiseskaliert werden sollte.
Neues bei den Multityrosinkinaseinhibitoren gab es nicht nur zum Thema Dosiseskalation: M.P. Sablin aus Frankreich untersuchte retrospektiv bei 90 Patienten die sequentielle Applikation von Sorafenib und Sunitinib. Im Rahmen dieser Studie konnte eine „Kreuzreaktion“ von Sorafenib und Sunitinib praktisch ausgeschlossen werden. Aufgrund dieser Daten wäre die sequentielle Gabe von Sorafenib als First-line gefolgt von Sunitinib als Second-line zu favorisieren. Die durchschnittliche Behandlungszeit lag unter Sorafenib → Sunitinib bei 33,2 Wochen bei der Kombination Sunitinib → Sorafenib bei 26,9 Wochen.
Ein weiteres Highlight in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms stellte der von B. Escudier präsentierte AVOREN Trial dar, in dem die Kombination aus Bevacizumab und Interferon-α-2a versus Placebo plus Interferon-α-2a im First-line-Setting verglichen wurde.
Bekanntlich konnte der monoklonale VEGF-Antikörper Bevacizumab bei Patienten mit refraktärem mRCC das progressionsfreie Intervall im Vergleich zu Placebo signifikant verlängern (2,5 vs. 4,8 Monate). In die aktuell vorgestellte randomisierte Phase III Studie wurden im Zeitraum von Juni 2004 bis Oktober 2006 641 Patienten eingeschlossen. Die endgültige Analyse bezüglich des Progression Free Survival (PFS) zeigte einen signifikanten Vorteil für die Kombination Bevacizumab-Interferon (10,2 vs. 5,4 Monate, HR=0,63; p<0,0001), auch die objektive Tumor Response Rate war in der Bevacizumab-Interferon Gruppe signifikant höher (30,6% vs. 12,4%; p<0,0001). In einer Interimsanalyse hinsichtlich des Overall Survivals (OS) konnte bei 505 progression events zumindest ein Trend zugunsten der mit Bevacizumab-Interferon behandelten Patienten (p=0,0670) ermittelt werden. Das Bevacizumab assoziierte (WHO-)Toxizitätsprofil war durchwegs moderat.
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Ronald Bukowski bewertete im Anschluss die von B. Escudier vorgestellten Daten, dabei bemerkt er die gute Qualität des AVOREN Trials und verglich die PFS Daten mit den von Motzer vorgestellten Sunitinib-Daten. Hier zeigt sich eine deutlich bessere PFS in der Behandlungsgruppe mit guter Prognose (14,5 Mon. vs. 7,6 Mon.), bei den Patienten mit schlechter Prognose fiel dieser Unterschied nicht so deutlich aus (3,7 Mon. vs. 2,1 Mon.). Abschließend hob R. Bukowski erneut hervor, dass die Daten des Overall Survivals noch ausstehen und erst nach deren Vorlage Bevacizumab in den Behandlungsalgorithmus des metastasierten Nierenzellkarzinoms aufgenommen werden sollte.
Mit Pazopanib (GW786034) und Axitinib (AG-013736) wurden zwei neue Multityrosinkinaseinhibitoren vorgestellt. B.I. Rini berichtete von einer substanziellen Antitumoraktivität im Second-line-Setting bei Sorafenib-refraktären Patienten. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem der anderen Tyrosinkinasehemmer. T.E. Hutson präsentierte eine Interimsanalyse seiner Phase-II-Studie mit Pazopanib. In dieser Analyse lag die primäre Ansprechrate nach 12 Wochen (PR) nach RECIST-Kriterien bei 27%, der Prozentsatz der Patienten mit Tumorkontrolle bei 73%. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wurde eine Phase-III-Nachfolge-Studie initiiert, deren Rekrutierungsphase bereits abgeschlossen ist.

m-TOR Pathway im Blickpunkt
Bekanntlich konnte bereits am letztjährigen ASCO der mTOR-Inhibitor Temsirolimus im Rahmen des TEMSR Trials – Temsirolimus versus Interferon bei „poor risk“ Patienten mit mRCC – eine signifikante Antitumoraktivität demonstrieren, was zu einer Zulassung durch die FDA kurz vor dem ASCO 2007 geführt hat. Somit ist es nicht verwunderlich, dass die gegen den target mTOR gerichteten Substanzen in unterschiedlichen sessions – nicht nur beim metastasierten Nierenzellkarzinom – positiv diskutiert wurden. 3 Die Zukunft der Substanzklasse der mTOR-Inhibitorgruppe wird von einigen Autoren vor allem im metronomen bzw. kombinierten Setting mit anderen Multityrosinkinaseinhibitoren gesehen: So stellte A. Patnaik eine vom Design her vor allem pharmakokinetisch-pharmakodynamisch orientierte Studie vor, welche die Kombination von Temsirolimus und Sorafenib untersuchte. Dieses duale Regime wies weder irgendeine Medikamenteninteraktion auf, noch konnte eine Potenzierung der Nebenwirkungen beobachtet werden.
S. Cresta berichtete über ein moderates Toxizitätsprofil eines neuen mTOR-Antagonisten (AP23573), der zusammen mit dem Taxan Paclitaxel im Rahmen einer Phase-I-Studie evaluiert wurde.

Prostata: Grundlagenforschung
In den letzen Jahren gab es signifikante Fortschritte im Verständnis der molekularen Mechanismen in der Entwicklung des Prostata-Adenokarzinoms. Edward P. Gelmann hob in seinem Grundlagenvortrag das NKX3.1 homeobox Gen, welches eine bedeutsame Rolle bei der Tumorinitiierung spielen soll, hervor. 4 Dennis K. Watson berichtete über die Bedeutung der Translokation von ETS (E26 transforming sequence) Genen in der Tumorgenese: Diese Genfamilie soll mitentscheidend für die Tumorprogression beim Prostatakarzinom sein; insbesondere der Subtyp ETS-2 ist beim Prostatakarzinom nachweislich überexprimiert. ETS-2 wird für das Wachstum benötigt und ist an der Regulation der Apoptose beteiligt. Das Gen ERG1 ist ebenfalls bei 50-80% der Prostatakarzinome überexprimiert und führt zusammen mit dem TMPRSS2 „androgen responsive“ Gen offensichtlich zu einem Shift von benignen zu malignen Zellen. Ein weiteres Produkt der ETS Genfamilie, das PDEF Protein, ist in Prostatakarzinomzellen hingegen nicht mehr zu finden.
Zorang Culig aus Innsbruck erörterte neue Aspekte der Forschung auf dem Gebiet des Androgen-Rezeptors (AR). Er fasste zusammen, dass beim Prostatakarzinom verschiedene spezifische Co-Faktoren des AR exprimiert werden. Diese Co-Faktoren wirken an der erneuten Aktivierung des AR nach Langzeit-Androgenblockade mit und spielen eine Schlüsselrolle im Rahmen der partiellen agonistischen Aktivität, die bei jedem Antiandrogen zu beobachten ist. 5

Prostatakarzinom: Klinische Trials
Infolge des EORTC Trail 22863 wurde die dreijährige adjuvante antiandrogene Therapie Standard bei der externen Hochvolttherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Die in Chicago vorgestellte Folgestudie (EORTC 22961) untersuchte, ob bei diesem Patienten-Kollektiv ein lediglich 6-monatiger Androgenentzug eventuell ausreichend ist. Es wurden 970 Patienten mit einem T1c-2b N1-2 oder pN1-2, oder T2c-4 N0-2 (UICC 1992) M0 Prostatakarzinom und einem PSA<150 ng/ml randomisiert. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben war mit 85,3% in der 3 Jahre behandelten Gruppe gegenüber 80,6% in der 6-Monatsgruppe (HR=1,43, 96,4% CI: 1,04-1,98) deutlich verlängert. Auch die Progression Free Survival Rate lag mit 81,8% in der 3 Jahresgruppe versus 68,9% im 6-Monats-Arm deutlich höher (HR=1,93). Die Studie verfehlte also klar ihr Ziel, die Ebenbürtigkeit einer 6 monatigen, im Vergleich zu der etablierten dreijährigen additiven Hormonentzugstherapie bei externer Hochvolttherapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms aufzuzeigen.
K. Miller präsentierte eine große randomisierte Multicenterstudie, welche die intermittierende Gabe von Goserelin und Bicalutamid bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom gegenüber der kontinuierlichen Applikation untersuchte. Nach einer Induktionsphase von 24 Wochen maximaler Androgenblockade wurde 335 Patienten, bei welchen der PSA-Spiegel unter 4 ng/ml oder über 90% vom Ausgangswert gesunken war, in einen der beiden Arme randomisiert. Die mediane Zeit bis zur Progression war bei den Patienten mit der intermittierenden Therapie (16,6 Monate) verglichen mit den Patienten, die einen kontinuierlichen Hormonentzug erhielten, (11,5 Monate) verlängert. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (log rank test, p=0,1758). Das mediane Gesamtüberleben lag im Studienarm „intermittierende Hormonentzugstherapie“ bei 51,4 Monaten gegenüber 53,8 Monaten bei kontinuierlicher Hormongabe (p=0,658). In beiden Gruppen zeigte sich kein Unterschied in der Anzahl der AEs oder SAEs.
88% der Patienten im Arm mit intermittierendem Hormonentzug erhielten in mehr als 50% der Studienzeit keine Therapie. Die intermittierende Hormontherapie scheint aufgrund der Daten dieser Studie eine sichere Alternative im Vergleich zum kontinuierlichen Hormonentzug zu sein. Weiterhin konnte die Studie zeigen, dass vor allem Patienten mit geringer Tumorlast von der intermittierenden Therapie profitierten.
Ian Tannock, der diese Studie anschließend kommentierte, warf die Frage auf, ob angesichts der Datenlage von jetzt 3 großen Studien der intermittierende Hormonentzug nicht Therapiestandard sein müsse. Die 3 Studien umfassen mehr als 1000 Patienten und konnten für die kontinuierliche Androgenblockade weder eine Überlegenheit in der PFS noch im Overall Survival demonstrieren. Weiterhin gab I. Tannock zu bedenken, dass in all diesen Studien eine maximale Androgenblockade (MAB) verwendet wurde. 6 In mehr als 27 Studien bei mehr als 10000 Patienten konnte jedoch niemals irgendein Vorteil der MAB im Vergleich zum konventionellen Androgenentzug bewiesen werden. Auch wenn zur intermittierenden Hormontherapie ohne MAB noch keine Daten vorliegen, plädierte Tannock für die intermittierende Hormontherapie als zukünftigen Therapiestandard, dies vor allem unter dem ökonomischen Gesichtspunkt, dass angesichts des mindestens 50%igen therapiefreien Intervalls die Medikamentenkosten um die Hälfte reduziert werden könnten.
Mit Spannung wurde der von C.N. Sternberg präsentierte SPARC Trial (Satraplatin and Prednison against Refractory Cancer) erwartet: Es handelt es sich um eine multinationale randomisierte, doppelblinde Studie, in der zwischen September 2004 and Januar 2006 insgesamt 950 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom (HRPC) bei mindestens einer vorangegangener Chemotherapie rekrutiert worden waren. Die Patientenrandomisation erfolgte entweder in den Satraplatin-Arm (80 mg/m2 x 5 q5weeks p.o.) (plus Prednisolon) oder in den Plazebo-Prednisolon Arm. Satraplatin führte zu einer 31%igen Reduktion des PFS (HR=0,69; 95% CI: 0,60-0,80; p<0,00001) und einer 33%-Reduktion der Schmerzprogression (HR=0,67; 95%, CI: 0,54-0,83; p=0,00028). Es konnte ein Vorteil im PSA-Ansprechen (25% vs.12%, p=0,00007), dem objektivem Ansprechen (7% vs. 1%, p<0,002) und der Schmerzreduktion (24% vs. 14%, p<0,005) für die mit Satraplatin behandelte Patientengruppe demonstriert werden. Aussagen über des Over­all Survival können zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht gemacht werden. Satraplatin wurde auch von älteren Patienten sehr gut toleriert, die Myelosuppression (Grad 1-3, selten Grad 4) stellte die häufigste Nebenwirkung dar.
Trotz dieser auffallend guten Daten gab I. Tannock zu bedenken, dass in dieser Phase-III-Studie Satraplatin lediglich gegen Prednisolon verglichen wurde. Es gibt aber keinen Zweifel, dass zumindest in West-Europa und Nordamerika im Second-line-Setting des HRPC der Therapiestandard nicht Prednisolon ist. Somit wurden von Tannock Folgestudien gefordert, die Satraplatin gegen eine Second-line-Chemotherapie wie z.B. Mitoxantron prüft, bevor Satraplatin zum Standard des Docetaxel-refraktären HRPC avanciert.

Atrasentan beim nicht metastasierten HRPC:
Chance vertan?

Innovative Wege in der Therapie des nicht metastasierten HRPC beschreitet die von J.B. Nelson vorgestellte randomisierte Phase-III-Studie mit Atrasentan, einem oral verfügbaren selektiven Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten: 941 Patienten mit steigenden PSA-Werten unter Androgenentzug wurden in den Behandlungsarm (Atrasentan) bzw. Placebo-Arm randomisiert. 7 Die Studie konnte keinen statistisch signifikanten Vorteil für die mit Atrasantan therapierten Patienten zeigen. J.B. Nelson erörterte selbstkritisch das retrospektiv unglückliche Studiendesign: So wurde die Entwicklung von Knochenmetastasen als primärer Endpunkt für die Studie gewählt, hingegen wurde der PSA-Wert praktisch komplett ausgeblendet. 278 Patienten (29,5%) brachen aber genau aus diesem Grunde die Studie infolge eines steigenden PSA-Werts ab. Angesichts der hohen Rate an Studienabbrechern vor allem in Nordamerika (40,8%) kommt es zu einer deutlichen Verzerrung der Daten. Weiterhin ist an dieser Studie zu bemängeln, dass es sich um ein sehr heterogenes Patientengut handelte: Ein Einschlusskriterium stellte ein PSA-Wert über 20 ng/ml bzw. ein PSA-Anstieg von mindestens 1 ng/ml unter Hormonentzugstherapie dar. Somit reichte die PSA-Range bei Studieneintritt von 0,8 bis 732,9 ng/ml. Auch die PSA-Velocity war nicht exakt definiert, es wurde lediglich ein Anstieg des PSA um mindestens 1 ng/ml gefordert, ohne den konkreten Zeitraum dafür zu formulieren. Angesichts des schlechten Studiendesigns und der hohen Rate an Studienabbrechern ist eine Aussage über eine Wirkung von Atrasentan in dieser Studie nicht möglich, es sollte jedoch angesichts der vielverspechenden präklinischen Daten eine erneute Evaluation von Atrasentan erfolgen. Dies geschieht zum Beispiel in der Studie S0421 von D. Clin, Kalifornien.
J. Moreno konnte in einer Multicenterstudie äquivalent zum Mammakarzinom nachweisen, dass auch beim HRPC zirkulierende Tumorzellen Rückschlüsse auf das Overall Survival zulassen. Anhand einer Kaplan-Meier-Analyse konnte er zeigen, dass zirkulierende Tumorzellen präzisere Aussagen über das zu erwartende Gesamtüberleben zulassen als der bisherige Standard-Biomarker PSA. Auf der Basis dieser Daten könnten in Zukunft der Zeitpunkt und die Dauer einer Chemotherapie bei HRPC-Patienten optimiert werden, um den Erfolg einer eingeleiteten Chemotherapie unabhängig vom oft nachhinkenden biochemischen oder radiologischen Ansprechen schon frühzeitig abschätzen zu können.

Docetaxel Update
Docetaxel wird beim Prostatakarzinom derzeit nicht nur im palliativen Setting eingesetzt. Winquist et al. stellten die Ergebnisse einer prospektiven Phase-II-Studie vor, bei der Patienten mit einem lokoregionärem high-risk (klinisch T3, PSA-Wert>20 ng/ml Greason-Score>7) Prostatakarzinom eine neoadjuvante Docetaxel-Therapie vor Operation erhielten. Die Rationale für diese Studie leitet sich aus dem hohen Rezidivrisiko – bei mehr als 50% der high-risk-Patienten wird ein biochemisches Rezidiv innerhalb von 3 Jahren nach radikaler Prostatovesikulektomie beobachtet – ab. Es ist folglich interessant, ob diese Patientengruppe von einer neoadjuvanten Therapie profitiert. Im Rahmen der Studie erhielten alle 72 Patienten präoperativ die Kombination aus einer maximalen Antiandrogenentzugstherapie (buserelin acetate 6,3 mg q8 Wochen x 3 und ein Antiandrogen über 4 Wochen) plus einer Docetaxel-Chemotherapie (35 mg/m2 wöchentlich in 6 von 8 Wochen). 64 Patienten absolvierten das Studienprotokoll wie geplant. 2 dieser Patienten zeigten ein komplettes pathologisches Ansprechen, 53% der Patienten wiesen einen pathologischen T2-Tumor und 44% einen T3-Tumor auf. Bei nur 4 Patienten konnten Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden, positive Absetzungsränder fanden sich bei 17 Patienten. Nach einem medianen Follow-up von 42,7 Monaten (Range 25,6-65,6) zeigte sich bei 19 (30%) Patienten ein Tumor Relapse. Drei Patienten starben an ihrem Prostatakarzinom nach 32,0, 40,0 & 40,3 Monaten. Diese Studie deutet auf einen Vorteil im PFS für Patienten mit high-risk-Prostatakarzinom hin. Angesichts der ermutigenden Phase-II-Daten sollte zukünftig eine Phase-III-Studie den Einsatz von Docetaxel im neoadjuvanten Setting bei Hochrisikopatienten untersuchen.
Von Dominik R. Berthold wurde ein Update der bekannten Docetaxel-Zulassungsstudie (TAX 327) präsentiert. Die Auswertung vom August 2003 mit 557 „events“ weist auf einen signifikanten Überlebensvorteil für die Docetaxel-Gruppe (75mg/m2 q3w) hin. Mit der auf dem ASCO 2007 präsentierten aktuellen Auswertung summieren sich die „events“ auf jetzt 833 Todesfälle. In der dreiwöchigen Docetaxel-Gruppe (75mg/m2 q3w), die schließlich zur Zulassung führte, persistiert der bekannte signifikante Überlebensvorteil gegenüber Mitoxantron [Median Survival: 19,3 (17,6-21,3) vs. 16,3 (14,4-18,2) Monate]. Auch in der aktuellen Analyse konnte kein Überlebensvorteil für die wöchentliche Doce­taxel-Applikation gegenüber Mitoxantron herausgearbeitet werden. In Subgruppenanalysen bestätigtet sich der Vorteil von Docetaxel 75mg/m2 q3w in allen Bereichen (Alter, PSA, Lebensqualität und Karnowsky-Index). Somit bestätigt das Update die von O. Tannock (NEJM 2004; 351:1502-12) publizierten Daten.

Hodentumore: Push für die aktive Surveillance
Die bisherige Standardtherapie bei CS I Seminomen ist weiterhin unklar. Die Guidelines der EAU geben dem Therapeuten 3 Möglichkeiten: 1. Externe Hochvolt-Beamtherapie mit 20 Gy; 2. Carboplatinbasierte Chemotheapie ( 1 Zyklus, AUC7) 3. Surveillance.
Unter diesem Aspekt untersuchte N. Vudarla von der Cancer Care Northwest 6764 Patienten mit CS I Seminom, welche zwischen 1973 und 2003 in der Datenbank des U.S. National Cancer Institutes gespeichert wurden. Die carboplatinbasierte Chemotherapie ist neu und wird in den USA selten durchgeführt, so dass in dieser Arbeit die Strahlentherapie mit Surveillance verglichen wurde. Von den mehr als 6000 Patienten entwickelten 312 ein Zweitmalignom. Dies ist signifikant häufiger als die Malignom-Inzidenz der Normalbevölkerung (O/E 1,43, p<0,05). Die Zweitmalignom-Inzidenz in der Bestrahlungsgruppe war mit einem O/E von 1,93 sogar noch höher (p<0,05). Unklar bleibt bei dieser Analyse, inwieweit moderne Strahlenquellen und eine Reduktion des Bestrahlungsfeldes zur Bildung von Zweittumoren führen. Die adjuvante Radiatio führte schließlich zu einem verbesserten Cause Specific Survival (CSS) [HR=0,37 (CI: 0,19-0,70, p= 0,002)].
I. Duran aus Kanada präsentierte die Daten einer monozentrischen aktiven Surveillance-Studie mit 305 Patienten im Stadium I bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren (NSGCT); Studienzeitraum: 1981-2004. Die Patienten wurden bewusst nicht risikostratifiziert und ausschließlich erst im Falle eines Tumor-Rezidivs therapiert.
Bei 77 der 305 Patienten kam es zu einem Tumor-Relapse. Mit Ausnahme von 3 Patienten (4%) traten alle Rezidive spätestens zwei Jahre nach Orchiektomie auf, der Median bis zum Rezidiv lag bei 7 Monaten. Immerhin wurden 104 der 305 (34,1%) Patienten wegen der Präsenz von embryonalem Karzinom bzw. Lymphangioinvasion als 'high-risk' klassifiziert. In dieser Gruppe lag die Rezidiv-Quote aber bei nur 43,3% (45/104 pts.), was die entscheidende Aussage dieser Studie darstellt. In einer Subgruppenanalyse, welche die Patienten isoliert im Zeitraum 1992-2004 beinhaltet, war die Recurrance Rate mit 38,6% noch niedriger.
Anhand dieser Daten muss die aktive Surveillance letztendlich für alle Patienten im Stadium I mit NSGCT in Betracht gezogen werden. Eine risikoadaptierte Therapiestrategie hätte zu einem >50%igem Overtreatment der meist jungen Patienten geführt.
Patrik Schoffski präsentierte für die German Interdisciplinary Working Party on Testicular Cancer ein Poster, welches die Lebensqualität von Patienten mit CS I Seminom abhängig von der adjuvanten Therapie (Bestrahlung – 2 Zyklen Carboplatin-Chemontherapie) untersuchte. Dabei zeigte sich doch einigermaßen überraschend, dass eine adjuvante Strahlentherapie von den Patienten deutlich negativer bewertet wird als eine Chemotherapie. Die negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität infolge der Strahlentherapie werden vor allem bei Therapiebeginn beobachtet. Der Frage, ob das Enzym Bleomycin Hydolase (BLMH) Bleomycin inaktiviert und somit eine Reduktion des Gesamtüberlebens nach sich zieht, ist die niederländische Kollegin Esther C. de Haas nachgegangen. Es wurde der BLMH SNP A1450G Status bei 304 Patienten, welche von 1977 bis 2003 an der Universität von Groningen bei einem Nicht-Seminom mit Belomycin und Cisplatin chemotherapiert wurden, erhoben. De Haas konnte eindrücklich demonstrieren, dass die homozygote Variante G7G des BLMH Gens SNP A1350G einen ungünstigen prognostischen Faktor für das Overall Survival nach Chemotherapie darstellt. Die Präsenz der homozygoten Variante weist auf eine höhere Prävalenz einer chemotherapierefraktären Erkrankung und ein frühes Rezidivrisiko hin. Angesichts dieser beeindruckenden Daten muss diskutiert werden, ob die Bestimmung des BLMH Gens nicht in die Leilinien zur Risikostratifizierung des nichtseminomatösen Keimzelltumors Einzug nehmen sollte.

Urothel-Karzinom: Kein Überlebensvorteil durch Tripeltherapie mit Taxanen
Joaquim Bellmunt präsentierte die Daten der EORTC 30987 Studie, eine randomisierte Phase-III-Untersuchung, welche Paclitaxel/Cisplatin/Gemcitabin (PCG) gegen Gemcitabin/Cisplatin (GC) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothel-Karzinom untersuchte. Seit Studienbeginn im Juni 2001 konnten 627 Patienten rekrutiert werden. Die vorgestellte Auswertung zeigte eine signifikante Verbesserung der Overall Response Rate durch die Dreifachkombination gegenüber dem bisherigen Standard Gemcitabin/Cisplatin [57,1% für PCG (CR15%) und 46,4% für GC (CR10%), p=0,02]. Das mediane Überleben lag in der PCG Gruppe bei 15,7 Monaten gegenüber 12,8 Monaten in der GC Gruppe. Hingegen war das Overall Survival nicht statistisch signifikant (p=0,10, HR=0,86, CI: 95% 0,72-1,03, p=0,12) und somit wurde der definierte Endpunkt dieser Studie nicht erreicht. Beide Therapieschemata wurden von den Patienten gut toleriert, die Gruppe Gemcitabin und Cisplatin wies als adverse events mehr Thrombopenien und Blutungen auf (12% vs. 7%), die Patienten mit Dreifachchemotherapie litten vermehrt unter fieberhaften Neutropenien (13% vs. 4%).
Die cisplatinbasierte Chemotherapie stellt den Therapiestandard für Patienten mit metastasiertem oder nicht resektablem Urothel-Karzinom dar. Phase-III-Studien berichten von einem medianen Überleben von 12 bis 15 Monaten. Dean F. Bajorin vom Sloan Kettering Cancer Center in New York präsentierte ein Normogram, welches das Overall Survival dieser Patienten vorhersagen kann. In dieses Normogram geht der Albuminspiegel, der Hämoglobinwert, der Karnofsky-Index und das Vorhandensein von viszeralen Metastasen ein.

Quelle:


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