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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

Antisense-Wirkstoff erweist sich beim Pankreaskarzinom als sicher und gut verträglich

Interview mit PD Dr. med. Helmut Oettle, Friedrichshafen
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Patienten mit Pankreaskarzinom, die den Antisense-Wirkstoff Trabedersen (AP 12009) im Zwei-Wochen-Rhythmus für 7 Tage als Zweit- oder Drittlinientherapie erhielten, hatten eine mittlere Überlebenszeit von 6,8 Monaten. Herr Dr. Oettle, wie ist dieses Ergebnis zu bewerten?


Die mittlere Überlebenszeit von 6,8 Monaten ist sicherlich ein sehr gutes Ergebnis, allerdings darf man dieses zum jetzigen Zeitpunkt nicht überbewerten, zumal die Studie noch nicht abgeschlossen ist. Es handelt sich um eine sogenannte Dosisfindungsstudie, das heißt, das Hauptzielkriterium ist die Erfassung der Toxizitäten und nicht primär des Ansprechens oder des Überlebens. Darüber hinaus ist aufgrund der naturgemäß relativ geringen Anzahl behandelter Patienten bei einer Phase-I-Studie die Aussagekraft eingeschränkt. Wir freuen uns aber natürlich über diese positive Entwicklung und hoffen, dass sich die erhobenen Daten nach der Dosisfindung auch in einem größeren Patientenkollektiv bestätigen lassen. Insbesondere ist erfreulich, dass AP 12009 möglicherweise auch für bereits stark vorbehandelte Patienten eine gut verträgliche neue Therapieoption darstellt.

Auf welchen Mechanismen beruht die Wirksamkeit des Antisense-Wirkstoffes beim Pankreaskarzinom? Worin besteht der Unterschied zu anderen Therapien/Therapieoptionen?

Trabedersen (AP 12009) ist ein Antisense-Wirkstoff (Phosphorothioat-Oligodesoxynukelotid), der selektiv die Synthese des Transforming Growth Factor-beta 2 (TGF-beta 2) auf der Ebene der Translation herunterreguliert. TGF-beta 2 spielt eine pivotale Rolle als multimodales Zytokin, das zentrale Mechanismen der Tumorprogression reguliert. Immunsuppression, Invasion und Migration, Proliferation und Angiogenese werden von TGF-beta 2 in einer Vielzahl maligner Tumore simultan gefördert. Dieser vielfältige Einfluss auf Krebszellen wird von Trabedersen aufgehoben.

Auch beim Pankreaskarzinom konnte eine Überproduktion von TGF-beta 2 gezeigt werden. Diese korreliert zudem signifikant mit fortgeschrittenen Tumorstadien und der Tumorprogression.

Der Unterschied zu den klassischen Chemotherapien ist die möglicherweise geringer ausgeprägte Nebenwirkungsrate. Viele Patienten, die eine Chemotherapie (v.a. mit platinhaltigen Derivaten) erhalten, leiden unter Übelkeit und Erbrechen. Bei der Behandlung mit AP 12009 sind diese Nebenwirkungen bisher lediglich in sehr gering ausgeprägter Form aufgetreten. Bezüglich der Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Therapie kann man allerdings zum jetzigen Zeitpunkt noch keine definitive Aussage treffen.

Wie wird der Wirkstoff appliziert?

Der Wirkstoff wird intravenös über ein implantiertes Portsystem mit extern angeschlossener, tragbarer Infusionspumpe appliziert. Diese Art der Verabreichung ermöglicht eine ambulante Behandlung der Patienten und die wiederholte Gabe der Substanz über mehrere Zyklen.

Mit welchen Nebenwirkungen muss gerechnet werden, wie gut ist die Verträglichkeit?

Im bisherigen Verlauf der Studie erweist sich Trabedersen bei systemischer Gabe als sehr sicher und gut verträglich. Das Nebenwirkungsprofil entspricht im Wesentlichen dem, wie es bereits für die Substanzklasse der Phosphorothioat-Oligodesoxynukleotide bekannt ist.

Die hauptsächlich bisher beobachtete Nebenwirkung bestand in einer Thrombozytopenie, welche im Verlauf zu einer Umstellung des Ablaufschemas geführt hat. Durch die Umstellung mit jetzt vier Tagen Dauerinfusion und 10-tägigem infusionsfreien Intervall konnte diese Nebenwirkung abgefedert werden, aktuell befinden wir uns weiterhin in der Dosiseskalationsphase. Weitere Nebenwirkungen wie niedriger Blutdruck, Wassereinlagerung und mögliche Gerinnungsstörungen, die als klassische Nebenwirkungen der Phosphorothioate beschrieben wurden, sind bisher nicht oder nur in sehr geringer Ausprägung aufgetreten. Insgesamt ist bisher eine sehr gute Verträglichkeit zu konstatieren.

Wie wird die Dosiseskalation durchgeführt?

Im Rahmen der Studie werden unterschiedliche Behandlungsschemata ausgetestet, wobei für jedes Behandlungsschema eine separate Dosiseskalation durchgeführt wird.
Für die ersten Behandlungsgruppen, in denen Trabedersen in 2-wöchentlichen Abständen für jeweils 7 Tage pro Zyklus verabreicht wurde, konnte bereits eine maximal tolerierbare Dosis definiert werden.

Für das zweite Behandlungsschema (4-tägige Infusion gefolgt von einem 10-tägigen Infusions-freien Intervall pro Zyklus) ist die Dosiseskalation noch nicht abgeschlossen und es werden zum aktuellen Zeitpunkt weiterhin Patienten in die Studie rekrutiert. Möglicherweise kann durch dieses zweite Therapieschema eine höhere tolerierbare Dosis erreicht werden. Wir erhoffen uns von der weiteren Dosissteigerung eine entsprechend höhere Effektivität.

Anders als bei herkömmlichen Therapien führt jedoch bei den „targeted therapies“, zu denen auch der Antisense-Therapieansatz gezählt wird, nicht unbedingt die höchste Dosis auch zu der besten Wirksamkeit. Dies bestätigte sich z. B. auch im Rahmen einer randomisierten Phase-IIb-Studie mit Trabedersen bei Patienten mit malignen Gliomen. In dieser Studie zeigte die niedrigere Dosierung von Trabedersen eine bessere Wirksamkeit als die höhere Dosis. Ähnliche Ergebnisse sind auch für andere zielgerichteten Therapien beschrieben.

Gibt es Subgruppen von Patienten mit Pankreaskarzinom, die besonders von dem Antisense-Wirkstoff zu profitieren scheinen?

Dazu können frühestens nach Auswertung aller Studiendaten verlässliche Aussagen getroffen werden.

Wir wissen von anderen Studien z.B. mit sogenannten small molecule Inhbitoren, dass bestimmte Patienten mit Pankreaskarzinom, die unter der Behandlung mit einer Hautveränderung reagieren, möglicherweise besser ansprechen und auch längerfristig von der Therapie profitieren. Ob sich im Rahmen unserer Studie ebenfalls bestimmte Subgruppen von Patienten finden lassen, die in besonderem Maß von der Therapie mit AP 12009 profitieren, wird sich nach entsprechender Analyse im Rahmen der Auswertung zeigen.

Vielen Dank für das Gespräch!

Quelle:


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