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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020 Aktuelle Studienergebnisse beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom vom virtuellen Kongress der SGO 2020*

Dr. rer. nat. Petra Ortner, München.

Für Frauen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom stehen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung und die Prognose ist ungünstig. Im ersten Webinar der Society of Gynecologic Oncology (SGO) wurden interessante und teilweise vielversprechende Ergebnisse mit neuen Therapieansätzen vorgestellt.
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Zusätzliches Metformin verbessert das Überleben nicht

 
Negativ verlief eine Phase-II/III-Studie mit dem oralen Diabetikum Metformin als Zusatz zur Standardtherapie aus Carboplatin und Paclitaxel bei 450 Patientinnen mit unvorbehandeltem fortgeschrittenen Endometriumkarzinom in den Stadien III und IVA (1). Die Rationale der Studie war, dass Fettleibigkeit und Diabetes mit einem erhöhten Risiko und schlechteren Outcome verbunden sind und das Antidiabetikum einen positiven Einfluss besitzen könnte. Der primäre Endpunkt der Phase II war das progressionsfreie Überleben (PFS), primärer Endpunkt der Phase III war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), Ansprechdauer (DoR) und Toxizität. Die Zugabe von Metformin zu Paclitaxel und Carboplatin verbesserte das OS und das PFS nicht signifikant. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten und 215 Todesfällen betrug das mediane OS 30 Monate unter Paclitaxel + Carboplatin mit Placebo und 35 Monate unter Paclitaxel + Carboplatin mit Metformin. Die ORR war in beiden Armen ähnlich (62% bzw. 60%). Der Body-Mass-Index war für das Ansprechen auf Paclitaxel, Carboplatin + Metformin weder prognostisch noch prädiktiv.
 

Dostarlimab beim rezidivierten oder fortgeschrittenen dMMR-Endometriumkarzinom

 
Dostarlimab (TSR-042) ist ein neuer Anti-PD-1-Antikörper, der bereits beim SGO-Kongress 2019 in der Phase-I/II-GARNET-Studie mit einer ORR von fast 30% klinisch bedeutsame Ergebnisse bei Frauen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) gezeigt hatte.
 
Die beim SGO 2020 präsentierte aktualisierte Analyse umfasste 71 Patientinnen mit dMMR-Endometriumkarzinom, die zu Studienbeginn und nach 6 Monaten eine messbare Erkrankung hatten (2). Die Patientinnen erhielten alle 3 Wochen 500 mg Dostarlimab in 4 Dosen, gefolgt von 1.000 mg alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Die primären Endpunkte waren ORR und DoR.
Die Behandlung mit Dostarlimab führte zu einer ORR von 42% (95%-KI: 31-55) und einer Krankheitskontrollrate von 58% (95%-KI: 45-69). Insgesamt zeigten 13% der Patientinnen ein vollständiges Ansprechen (CR) und 30% ein partielles Ansprechen (PR). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11,2 Monaten war die mittlere DoR noch nicht erreicht (1,87+ bis 19,61+ Monate).
 
Die Therapie mit Dostarlimab wurde gut vertragen mit einer niedrigen Abbruchrate (2%) aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs). Die am häufigsten beobachteten TRAEs waren Asthenie (15%), Durchfall (15%), Müdigkeit (14%) und Übelkeit (13%).
 

Finale Analyse der Keynote-146/Studie 111 mit Lenvatinib + Pembrolizumab

 
Die finale Analyse der Keynote-146/Studie 111 umfasste 108 Patientinnen mit metastasiertem Endometriumkarzinom aus 11 Zentren in den USA mit einem Durchschnittsalter von 65,1 Jahren. Sie erhielten alle 3 Wochen 20 mg orales Lenvatinib täglich + 200 mg intravenöses Pembrolizumab (3). Die Patientinnen waren unselektiert hinsichtlich MSI oder PD-L1-Status. Die ORR betrug 38,0% nach Beurteilung durch den Prüfarzt und 40,7% nach unabhängigem bildgebenden Review. Die ORR betrug 63,6% bei MSI-H-Patientinnen und 36,2% bei mikrosatellitenstabilen (MSS)-Patientinnen nach Beurteilung durch den Prüfärzt und 63,6% bzw. 40,7% nach unabhängiger bildgebender Untersuchung.
 
Im Gesamtkollektiv wurde ein OS von 16,7 Monaten, eine DoR von 14,8 Monaten und ein PFS von 7,5 Monaten erzielt. Bei MSI-H-Patientinnen betrug das OS 18,7 Monate und das PFS 18,9 Monate, bei MSS-Patientinnen betrug das OS 16,4 Monate und das PFS 5,4 Monate. Die mittlere DoR wurde weder für die MSI-H- noch für die MSS-Kohorte erreicht.
 
Fast alle Patientinnen (97,2%) hatten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis, bei 72,2% führte dies zu einer Unterbrechung der Therapie. Häufige immunbedingte Nebenwirkungen waren Hypothyreose (47,2%) und Hyperthyreose (6,5%). Die Zulassungsbehörde FDA der USA sprach auf der Basis dieser ermutigenden Daten bei einem schwierig zu behandelnden Patientinnen-Kollektiv der Kombination Lenvatinib/Pembrolizumab im September 2019 eine Zulassung aus.
 

Trastuzumab bei HER2+ USC von Vorteil

 
Das seröse Uteruskarzinom (USC) ist ein aggressiver Subtyp des Endometriumkarzinoms mit vergleichsweise schlechter Prognose. Etwa 30% der USC exprimieren den Wachstumsfaktorrezeptor HER2, daher ist die Kombination von Trastuzumab und Carboplatin/Paclitaxel eine Rationale für Studien. Beim SGO wurden aktuelle Überlebensdaten von 58 auswertbaren Patientinnen einer randomisierten Phase-II-Studie mit HER2-positiven Patientinnen in den Stadien III-IV eines USC oder mit rezidivierender Erkrankung präsentiert, die randomisiert 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel +/- intravenöses Trastuzumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Toxizität erhielten (4). Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren Toxizität und OS. Das mediane Follow-up betrug 25,9 Monate. Der Trastuzumab-haltige Arm war in allen Endpunkten und bei allen Patientinnen-Kollektiven signifikant überlegen. Das OS im Trastuzumab-Arm war signifikant höher als im Kontroll-Arm, mit Medianwerten von 24,4 (Kontrolle) gegenüber 29,6 Monaten (experimenteller Arm; HR=0,58; 90%-KI: 0,34-0,99; p=0,046). Dieser OS-Vorteil war besonders stark ausgeprägt bei Patientinnen in den Stadien III-IV (median 25,4 Monate im Kontroll-Arm vs. noch nicht erreicht im experimentellen Arm (HR=0,49; 90%-KI: 0,25-0,97; p=0,041)). In einer Subgruppenanalyse wurde bei Patientinnen mit rezidivierter Erkrankung jedoch kein signifikanter OS-Nutzen durch die Zugabe von Trastuzumab beobachtet. Die Langzeittoxizität zwischen den Behandlungsarmen unterschied sich nicht signifikant.
 

Adavosertib vielversprechend beim USC

 
Beim USC werden zu 90% TP53-Mutationen detektiert, der Wee-1-Inhibitor Adavosertib (AZD 1775) zielt indirekt auf p53-Mutationen ab. In der hier vorgestellten einarmigen Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit von Adavosertib als Monotherapie beim rezidivierten USC untersucht (5). Die Patientinnen mussten mindestens eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten haben. Patientinnen mit MSI-H/dMMR-Krankheit mussten mit einer PD-1/PD-L1-Therapie vorbehandelt sein oder für eine solche Therapie nicht in Frage kommen. Die Patientinnen erhielten an den Tagen 1-5 und 8-12 eines 21-Tage-Zyklus täglich 300 mg Adavosertib. 27 Patientinnen, die im Mittel 3 Vorbehandlungen hatten, wurden eingeschlossen. Das mediane Follow-up betrug 3,5 Monate. 21 Patienten waren für das Ansprechen auswertbar mit einer vielversprechenden ORR von 30% (95%-KI: 12-54). Die Daten für das PFS waren zum Auswertungszeitpunkt noch nicht reif. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Anämie (67%), Durchfall (67%), Übelkeit (58%) und Müdigkeit (50%).

Quelle: Webinar #1 „Novel Discoveries in Endometrial Cancer: Are we finally making progress?“ https://sgoannualmeeting.org/schedule

Literatur:

* Das Annual Meeting der Society of Gynecologic Oncology (SGO) sollte in diesem Jahr vom 28. bis 31. März erstmals außerhalb der USA in Toronto/ Kanada stattfinden. Doch wegen der gesundheitlichen Risiken durch die Corona-Pandemie für Referenten und Teilnehmer entschloss sich die SGO, den Kongress virtuell durchzuführen und stellte kurzfristig ein hervorragendes Programm mit 8 frei zugänglichen Webinars zusammen, die unter https://sgoannualmeeting.org/schedule zugänglich sind.

(1) Bae-Jump V et al. SGO 2020, Abstract 11.
(2) Oaknin A et al. SGO 2020, Abstract 9.
(3) Makker V et al. SGO 2020, Abstract 10.
(4) Fader AN et al. SGO 2020, Abstract 12.
(5) Liu J F et al. SGO 2020, Abstract 7.


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