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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
20. September 2004

Aktuelle Primärtherapie des Ovarialkarzinoms

B. Schmalfeldt1, A. du Bois2, J. Pfisterer3, 1Frauenklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar, 2Klinik für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, 3Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
In Deutschland erkranken jährlich etwa 6.000 Frauen an einem epithelialen Ovarialkarzinom. Bei Diagnosestellung liegt in 75% der Fälle bereits ein fortgeschrittenes Stadium FIGO IIb bis IV mit intra-, extra-, oder retroperitonealer Tumorausbreitung vor. Da das Stadium einen wesentlichen Einfluss auf die Prognose hat, ist dies einer der Gründe für die hohe Mortalität des Ovarialkarzinoms. Effektive Früherkennungsmaßnahmen existieren bisher nicht; auch die Vaginalsonographie hat sich nicht als generelle Screeningmethode in der Gesamtbevölkerung zur frühzeitigen Erkennung eines Ovarialkarzinoms bewährt.

Therapie des frühen Ovarialkarzinoms

Etwa 25% der Patientinnen werden in einem frühen Stadium diagnostiziert. Hier ist ein adäquates chirurgisches Staging von zentraler Bedeutung, da auch bei vermutetem isolierten Befall der Ovarien in 20 bis 30% der Fälle eine mikroskopische Tumoraussaat in Peritoneum, Omentum majus oder den pelvinen oder paraaortalen Lymphknoten vorliegt, die zu einem Up-Staging der Erkrankung führt und entsprechende Konsequenzen für die Indikation zur systemischen Therapie hat. Die erforderlichen Maßnahmen eines adäquaten chirurgischen Stagings sind in Tabelle 1 dargestellt.
Ein Längsschnitt zur systematischen Inspektion der gesamten Peritonealhöhle ist obligat. Der Adnextumor ist immer in toto zu entfernen, eine Kapselruptur ist unbedingt zu vermeiden, da sie die Prognose signifikant verschlechtert. Aufgrund des Lymphabflusses des Ovars sowohl entlang des ovariellen Gefäßbündels als auch über das Ligamentum latum zu den uterinen Gefäßen können pelvine und paraaortale Lymphknoten unabhängig voneinander befallen sein. Somit muss die systematische Lymphonodektomie immer die Dissektion der pelvinen und der paraaortalen Lymphknoten beinhalten. Ein organerhaltendes Vorgehen ist bei jungen Frauen im Stadium FIGO Ia und mit hochdifferenzierten Tumoren möglich. In einer gepoolten Analyse von zwei randomisierten Studien mit knapp 1.000 Patientinnen konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem frühen Ovarialkarzinom und hohem Risiko von einer adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie hinsichtlich des Überlebens profitieren (1). Ein erhöhtes Risiko wird angenommen bei Vorliegen eines Stadiums größer FIGO Ib, bei mäßig bis gering differenzierten Tumoren und bei Vorliegen eines klarzelligen histologischen Subtyps.
Carboplatin in der Dosierung AUC 5 über 4-6 Zyklen ist aufgrund der besseren Verträglichkeit gegenüber Cisplatin (geringere Neuro/Nephrotoxizität und Emesis) die Substanz der Wahl (6). Die Bedeutung der Kombinationschemotherapie Carboplatin plus Paclitaxel beim frühen Ovarialkarzinom wird derzeit in Studien geprüft. Die Kombination aus Carboplatin und Cyclophosphamid hat keinen Stellenwert mehr. Grundsätzlich zu beachten ist, dass ein inadäquates Staging in frühen Stadien mit der Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie nicht kompensiert werden kann.

Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms FIGO IIb-IV

Die radikale Operation mit dem Ziel der Entfernung allen makroskopisch sichtbaren Tumorgewebes und die anschließende Kombinationschemotherapie stellen die Säulen der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms dar. In zahlreichen Studien und Metaanalysen konnte die zentrale Bedeutung der operativen Therapie dargestellt werden. Das Ausmaß des postoperativ verbliebenen Tumorrestes ist der stärkste Prognoseparameter für das Überleben der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (2). Patientinnen mit postoperativ tumorfreiem Situs haben die beste Prognose. Verbleiben Tumorreste > 1 cm ist die Prognose deutlich schlechter und unterscheidet sich nur unwesentlich von inoperablen Patientinnen.
Eine sogenannte optimale Zytoreduktion wird definiert als eine Tumorreduktion mit verbleibendem Resttumor, dessen maximaler Durchmesser 1 cm nicht überschreitet. Ein Operationsergebnis in dieser Kategorie ist zwar schlechter als die makroskopisch komplette Operation, verbessert aber die Prognose gegenüber einem Situs mit größeren Resttumoren. Die frühere Definition einer „optimalen Zytoreduktion“ mit einer Grenze von < 2 cm ist nicht mehr gültig. Um ein optimales Operationsergebnis zu erreichen, ist neben der obligaten Hysterektomie, beidseitigen Adnektomie und der infragastrischen Omentektomie in den meisten Fälle die Peritonektomie des kleinen Beckens notwendig. Darmresektionen sind in ca. 30% der Fälle erforderlich. Kann ein Tumorrest < 1 cm erreicht werden, profitieren die Patientinnen wahrscheinlich auch von der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie. In allen anderen Fällen erscheint die Lymphonodektomie nicht sinnvoll. Zusätzliche Eingriffe im Oberbauch wie Splenektomie, Magen- und Pankreasteilresektionen erhöhen die Morbidität signifikant und sind nur von Benefit für die Patientin, wenn hierdurch eine komplette Tumorfreiheit erreicht werden kann. Auch im Stadium FIGO IV ist die radikale Operation sinnvoll, wenn ein Tumorrest kleiner 1 cm erzielt werden kann.
Als Qualitätsziel der operativen Therapie eines Zentrums, sollte eine Rate mit tumorfreiem Situs beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom bei mindestens 50% der Fälle angestrebt werden. Bisher existieren keine zuverlässigen Parameter zur präoperativen Einschätzung des Operationserfolges. Aufgrund des Wachstumsmusters des Ovarialkarzinoms mit oberflächlicher Ausbreitung auf dem Peritoneum lässt sich häufig auch in primär als inoperabel eingestuften Fällen eine optimale Zytoreduktion erreichen. In Studien mit retrospektiven Kontrollgruppen konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit ausgedehnter Peritonealkarzinose und ausgeprägter Aszitesbildung in einem hohen Maße nach Durchführung einer präoperativen Chemotherapie komplett operiert werden konnten. Der Stellenwert der präoperativen Chemotherapie wird derzeit im Rahmen eines Studienprotokolls der EORTC geprüft. Bis dahin ist die primäre Radikaloperation mit dem Ziel der optimalen Zytoreduktion gefolgt von der Kombinationschemotherapie der Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms.
Die zweite Therapiesäule stellt die Kombinationschemotherapie mit Carboplatin in der Dosierung AUC 5 und Paclitaxel in einer Dosierung von 175 mg/m2 als Infusion über 3 Stunden dar. Verabreicht werden 6 Zyklen im Abstand von 3 Wochen. Ein Benefit konnte in großen Therapiestudien sowohl für Patientinnen mit optimalem als auch suboptimalem Debulking nachgewiesen werden (3, 4, 6). Die kürzlich publizierte ICON-3-Studie (5), die keinen Vorteil der Kombinationschemotherapie mit Platin und Paclitaxel gegenüber der Platin-Monotherapie bzw. der Kombination aus Platin, Cyclophosphamid und Adriamycin nachweisen konnte, hat aufgrund offensichtlicher methodischer Unterschiede zu den vorangenannten Studien zu keiner Änderung des Standards geführt. Die derzeit gültigen „State of the art“-Empfehlungen zur systemischen Behandlung des Ovarialkarzinoms sind in Tabelle 2 aufgeführt. 0 1

Während Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom eine Fünfjahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 80-90% aufweisen, liegt die entsprechende Überlebensrate im Stadium FIGO III bei nur 25-40%, im Stadium FIGO IV unter 15%. Die 5-JÜR hängt allerdings stark von Op-Erfolg und Chemotherapie ab. Wenn beide Modalitäten optimal eingesetzt werden, wird auch in den fortgeschrittenen Stadien eine 5-JÜR von nahezu 50% erreicht. Seit den 50er Jahren berichtet der FIGO Annual Report eine Verbesserung der medianen Überlebenszeit beim Ovarialkarzinom; in der letzten Auflage von 2003 (25. Auflage; Diagnose 1996-98) wird eine 5-JÜR von 46,1% über alle Stadien beschrieben (vergleiche hierzu 1.Auflage; Diagnose 1958-62: 26,8%). Dieser Überlebenszeitgewinn für die Patientinnen ist im wesentlichen auf eine Zunahme der Operationsradikalität und einer dementsprechend höheren Rate an optimaler Zytoreduktion sowie auf die Fortschritte in der systemischen Therapie mit Applikation der Kombination aus Platin und Paclitaxel zurückzuführen. Weiterhin erhalten auch ältere Patientinnen in zunehmendem Maße eine optimale Therapie.

Neue Therapieansätze

Derzeit werden mehrere neue Strategien in der Systemtherapie des Ovarialkarzinoms von der Studiengruppe OVAR der AGO (Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie; AGO-OVAR) untersucht: In einer internationalen, multizentrischen Studie der Phase III wurde der Stellenwert der Sequenztherapie, 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel gefolgt von 4 Zyklen Topotecan Tag 1-5, geprüft. Daten zum Überleben sind erst nach einer längeren Nachbeobachtungsperiode verfügbar und müssen abgewartet werden. In der OVAR-5 Studie der AGO-OVAR wurde die Addition von Epirubicin als dritte Substanz zum Standard Carboplatin/ Paclitaxel untersucht. Die aktuell beim Kongress der American Society of Clinical Oncology 2004 vorgestellten Daten zeigten bei signifikant erhöhter hämatologischer Toxizität keine Verbesserung des medianen Überlebens durch die zusätzliche Gabe von Epirubicin gegenüber dem Standard.
Die OVAR-9-Studie der AGO-OVAR und beteiligter internationaler Studiengruppen prüft die Addition von Gemcitabin zur Standardkombination Carboplatin/Paclitaxel. Die Rekrutierung wurde nach Aufnahme der geplanten 1.720 Patientinnen im April abgeschlossen. Erste Auswertungen ergaben eine gute Verträglichkeit der Dreierkombination, Effektivitätsdaten werden für die nächsten Jahre erwartet.
Die zukünftigen Studien werden die Gabe von sogenannten biologischen Substanzen („Biologicals“) entweder parallel zur Chemotherapie oder als Konsolidierung nach Chemotherapie prüfen. Beim Ovarialkarzinom sind zahlreiche Faktoren und Signaltransduktionswege, die in den Prozess der Invasion und Metastasierung involviert sind, bekannt und können zur therapeutischen Intervention genutzt werden. Zu den tumorbiologischen Therapieansätzen, die derzeit beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom erprobt werden, zählen Protease-Inhibitoren, Inhibitoren der Angiogenese und der Signaltransduktion sowie Resistenzmodulatoren und gentherapeutische Ansätze.
Des Weiteren werden immunologische Verfahren wie die intraperitoneale Applikation eines Antikörpers, der gegen das Tumoroberflächenantigen EPCAM gerichtet ist und die Vakzinierung mit der Substanz ACA 125, die eine Immunantwort gegen das Tumoroberflächenantigen CA 12-5 auslöst, derzeit von der AGO-OVAR evaluiert.

Quelle: Literatur:

1. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I, Guthrie D, Bolis G, Colombo N, Vermorken JB, Torri V, Mangioni C, Pecorelli S, Lissoni A, Swart AM. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Collaborators-Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (2003). International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 95:105-112

2. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ (2002). Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: A meta-analysis. J Clin Oncol 20: 1248-1259

3. Mc Guire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucra PR, Partridge EE, Look Ky, Clarke-Pearson Dl, Davidson M. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stge III and Stge IV ovarian cncer. N Eng J Med 1996; 334:1-6

4. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, Cassidy J, Mangioni C, Simonsen E, Stuart G, Kaye S, Vergote I, Blom R, Grimshaw R, Atkinson RJ, Swenerton KD, Trope C, Nardi M, Kaern J, Tumolo S, Timmers P, Roy JA, Lhoas F, Lindvall B, Bacon M, Birt A, Andersen JE, Zee B, Paul J, Baron B, Pecorelli S (2000). Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophospamide in women with advanced ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 92: 699-708

5. The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group (2002). Paclitaxel plus Carboplatin versus standard chemotherapy with either single agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer. The ICON3 randomised trial. Lancet 360: 505-515

6. du Bois A, Lück H-J, Meier W, Adams H-P, Möbus V, Costa S, Bauknecht T, Richter B, Warm M, Schröder W, Olbricht S, Nitz U, Jackisch C, Emons G, Wagner U, Kuhn W, Pfisterer J (2003). A Randomized clinical trial of cispaltin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. JNCI 95(17):1320-1330


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