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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

Adjuvante/Neoadjuvante Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms

Andreas Gröschel, Innere Medizin V, Schwerpunkt Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin, Homburg/Saar.
Die adjuvante Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzioms im Stadium II-IIIA ist inzwischen gut etabliert. Erste Hinweise zur Effektivität der adjuvanten Chemotherapie kamen 1995 aus einer großen Metaanalyse, dem Big Lung Trail, die auf einen Überlebensvorteil für Cisplatin-haltige Chemotherapieregime von 5% nach 5 Jahren hinwiesen. Weitere Studien begannen Ende der 90er Jahre von denen drei einen Vorteil für die Cisplatinbasierte Chemotherapie zeigen konnten: IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial), JBR.10 (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group JBR.10 trial) und ANITA-1 (Adjuvant Navelbine International Trialist Association trial). Der absolute Überlebensvorteil nach 5 Jahren betrug zwischen 4 und 15% in diesen Arbeiten.
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Eine Metaanalyse des Medical Research Council (NSCLC-CG-MA) und eine der Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation Trialist (LACE) zeigten einen hoch signifikanten Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie zwischen 4 und 5,3%. In der ersten Metanalyse wurden inzwischen 8147 und in der LACE-Analyse 4584 Patienten analysiert. Hierbei war die mittlere Beobachtungsdauer 5,1 Jahre. Auf dieser Basis gilt die adjuvante Chemotherapie als akzeptierter Standard der Therapie 2008.

IALT-Studie
Die IALT Studie (international adjuvant lung cancer trial) war gleichzeitig die größte Studie zu diesem Thema. Unter Leitung von T. Chevalier wurden 1876 Patienten in einen Arm mit einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie und in einen Beobachtungsarm randomisiert. Nach 5 Jahren betrug der Überlebensvorteil 4,1% in der Verumgruppe mit einem statistisch signifikanten Vorteil für Cisplatin (p<0,03).

Auf dem ASCO 2008 wurden die Daten zum Langzeitüberleben nach jetzt 8 Jahren vorgestellt. Der initial signifikante Vorteil für den Chemotherapiearm konnte nicht aufrechterhalten werden. Dies ist bemerkenswert, da bei Kolon- und Brustkrebs der Überlebensvorteil steigt. Anscheinend ist es hier zu einer erhöhten Sterblichkeit im Therapiearm gekommen. Dies war allerdings nicht Tumor-bedingt. Der Vorteil der Chemotherapie in Hinsicht auf rezidivfreies Überleben, Lokalrezidivrate und Anzahl der Fernmetastasen war unverändert vorhanden.

Die Ursache für die erhöhte Mortalität ist unklar. Letztendlich wird eine Spättoxizität insbesondere der älteren Chemotherapieregime mit Etoposid diskutiert. Aber auch die Effekte von Cisplatin insbesondere auf Gefäßerkrankungen sind beschrieben. Weitere Aufschlüsse hierzu wird ggf. die volle Publikation geben. Unverändert zeigen sich die Daten für die Analyse von ERCC1: Patienten, die in der retro-spektiven Analyse der IALT-Daten eine positive Immunhistochemie für das Reparaturenzym ERCC1 hatten, profitierten nicht von einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie.

CALGB 9633-Studie
Einen ähnlichen Verlauf ergab die CALGB 9633-Studie, die adjuvant Carboplatin/Taxol im Stadium IB untersucht hat. Die vorläufig publizierten Daten mit einem signifikanten Überlebensvorteil nach 3 Jahren für die Chemotherapiegruppe konnten in der aktuell im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten Studie von L. Strauss (mittlerer Beobachtungszeitraum 6,1 Jahre) nicht mehr aufrecht erhalten werden. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Therapiearmen. Lediglich in einer ungeplanten Subgruppenanalyse von Patienten mit großen Tumoren (>4 cm) konnte ein Nutzen der Therapie gezeigt werden. Letztendlich unterstützen diese Daten auch die Änderung des Tumorstadiums in der neuen TNM-Klassifikation
(7. Ed. 2009) mit einer Unterteilung der Tumore nach ihrer Größe.

Lebensqualität
Die Lebensqualität unter einer adjuvanten Chemotherapie ist ebenfalls untersucht. In der Studie von A. Bezjak im Journal of Clincal Oncology wurden Patienten evaluiert, die im Rahmen der kanadischen JBR.10-Studie adjuvant mit Cis-platin und Vinorelbin therapiert wurden. Hier zeigte sich bei Patienten unter Chemotherapie nur eine moderate Einschränkung der Lebensqualität in Hinsicht auf Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Die Lebensqualität insgesamt änderte sich nicht. 9 Monate nach Ende der Chemotherapie war sie wieder auf ihrem Ausgangswert.

Neoadjuvante Therapie
Studien zur neoadjuvanten Therapie wurden auf Grund der erfolgreichen Daten zur Adjuvanz nicht weitergeführt. Eine Arbeit von Scagliotti auf dem ASCO 2008 (#7508) randomisierte Patienten in eine Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie (Cisplatin + Gemcitabin alle 3 Wochen für 3 Zyklen), die im Anschluss operiert wurde, und in eine Gruppe, die direkt operiert wurde. Die Gruppen wurden nach Tumorstadium 1B-IIA und IIB-IIIA stratifiziert.

In den Stadien IB-IIA konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der neoadjuvanten Chemotherapie und der Gruppe mit sofortiger Operation nachgewiesen werden. Im Stadium IIB-IIIA zeigte sich jedoch ein signifikanter Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin. Das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren betrug 36% bei den operierten und 55% bei den neoadjuvant therapierten Patienten (p<0,002). Auch das Gesamtüberleben nach 3 Jahren zeigte mit 70% im neoadjuvanten Arm und 47% im operierten Arm einen signifkanten Unterschied (p<0,001).

Somit erscheint auch eine neoadjuvante Therapie einen Vorteil zu erreichen, der vergleichbar mit der adjuvanten Therapie ist. Bemerkenswert ist allerdings, dass in den Studien zur neoadjuvanten Therapie ca. 49% der Patienten auf die Chemotherapie ansprachen und nur 2% einen Progress zeigten. Darüber hinaus ist die Applikation der Therapie präoperativ in aller Regel effektiver als postoperativ und führt nicht zu einer Steigerung der postoperativen Komplikationen.

In der adjuvanten Therapie ist eine Verbesserung des 5-Jahresüberlebens bei Brust- und Kolonkrebs von 4-8% ausreichend gewesen, um diese Regime in die Praxis zu übernehmen. Daher sollte auch beim NSCLC ein absoluter Vorteil von 3-4% im 5-Jahresüberleben ein realistisches und in die Praxis umsetzbares Ziel sein. Die Metaanalysen aus den vergangenen 2 Jahren stützen dies mit einer Überlegenheit einer Ciplatin-basierten Therapie. LACE zeigte den Vorteil einer adjuvanten Therapie im Stadium IB von 64 auf 67%, im Stadium II von 39 auf 49% und im Stadium III von 26 auf 39%.

Die letzten Daten der NSCLC-CG-MA zeigten einen hoch signifikanten Überlebensvorteil (p <0,000001) mit einer absoluten Steigerung um 4% (von 60 auf 64%) nach 5 Jahren. Es konnte kein Unterschied hinsichtlich Alter, Geschlecht und Histologie gezeigt werden.

Die weiteren Daten zum Langzeitüberleben über 5 Jahre hinaus bleiben abzuwarten, sowie ein Vergleich mit der neoadjuvanten Therapie. Bis dahin bleibt die adjuvante Therapie in den Stadien (IB) II und IIIA mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie der Standard.

Quelle: Literatur

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14. G. V. Scagliotti, U. Pastorino, J. F. Vansteenkiste, L. Spaggiari, F. Facciolo, T. Orlowski, A. Maiorino, M. Hetzel, C. Visseren-Grul, V. Torri: A phase III randomized study of surgery alone or surgery plus preoperative gemcitabine-cisplatin in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Follow-up data of Ch.E.S.T. Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7508)

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18. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 352:2589-2597, 2005


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