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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
19. Juni 2006

Adjuvante Therapie mit Taxanen und Trastuzumab bei Brustkrebs

Therapiemanagement mit den neuen Substanzen Katja Annecke, Uta Euler, Anne Baumgärtner, Bettina Brunner und Nadia Harbeck, Frauenklinik der Technischen Universität München.
Im Zuge des individualisierten Therapiemanagements treten immer mehr tumorbiologische Faktoren bei der Therapieentscheidung in den Vordergrund. So stellt Trastuzumab (Herceptin®) eine Antikörpertherapie dar, die spezifisch an die extrazelluläre Domaine des HER2-Proteins bindet. In ca. 20% aller Mammakarzinome liegt eine für die Behandlung notwendige HER2-Überexpression vor.
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Für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und HER2-Überexpression konnte die Wirksamkeit der Monotherapie mit Herceptin® mit Ansprechraten um die 26% bestätigt werden (Vogel et al. 2002). Bei Regimes, in denen Herceptin® mit einem Taxan kombiniert wurde, konnte gezeigt werden, dass durch diese Kombination mit Paclitaxel das mittlere Gesamtüberleben um 40% (24,8 vs. 17,9 Monate) gegenüber der Monotherapie mit Paclitaxel verlängert werden konnte (Slamon et al. 2001). Daten zur Kombinationstherapie von Herceptin® mit Docetaxel zeigten ebenfalls eine Überlegenheit. Das mittlere Gesamtüberleben lag hier bei 31,2 Monaten gegenüber 22,7 Monaten bei Docetaxel allein (Marty et al. 2005). Die Nebenwirkungen scheinen in Anbetracht des klinischen Erfolges vertretbar. Marty et al. stellten bei 1% eine kardiale Dekompensation fest. Neutropenien mit und ohne Fieber waren in der Kombination mit Docetaxel etwas höher (32 vs. 22% und 23 vs. 17%). Herceptin® stellt somit seit einigen Jahren eine standardisierte, auch in Kombination mit Taxanen gut tolerierte und zugelassene Therapie bei metastasiertem Mammakarzinom dar.
Ergebnisse aus Untersuchungen an Zelllinien zeigen einen zusätzlichen Vorteil durch den Einsatz bestimmter Dreierkombinationen (Pegram et al. 2004). Bei Herceptin®, Docetaxel und Carboplatin z.B. konnte selbst bei sehr niedriger Dosierung ein synergistischer Effekt beobachtet werden, da Herceptin® die Sensitivität für Platinsalze erhöht (Robert et al. 2002).
Für die adjuvante Situation liegen erste Ergebnisse zur Herceptin®-Therapie aus vier großen, internationalen, randomisierten Phase-III-Studien vor.
Aktuelle Daten, die erstmals auf dem ASCO im Mai 2005 vorgestellt wurden, zeigen, dass Patientinnen mit primärem Mammakarzinom hinsichtlich einer verbesserten rezidivfreien und auch Gesamtüberlebenszeit von einer einjährigen Gabe von Herceptin® als adjuvante Therapie im Anschluss an oder gemeinsam mit einer u.a. auch Taxan-haltigen adjuvanten Chemotherapie profitieren. Die entsprechenden peer-reviewed Vollpublikationen in einer hoch angesehenen Fachzeitschrift (New England Journal of Medicine) liegen seit Oktober 2005 vor (Piccart et al., 2005; Romond et al., 2005).
Bis heute wurden weltweit etwa 15.000 Brustkrebspatientinnen adjuvant mit Herceptin® behandelt. Sowohl die gemeinsame Zwischenauswertung der beiden großen US-amerikanischen Phase-III-Adjuvanzstudien mit Herceptin®, als auch die Interimsanalyse der weltweit durchgeführten HERA-Studie sind ausgesprochen positiv ausgefallen. Die vierte Studie (BCIRG 006) wurde im Dezember 2005 auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellt (Slamon et al., 2005). Auch hier bestätigte sich, dass die Risikosenkung durch eine einjährige adjuvante Herceptin®-Therapie etwa 50% beträgt.


NSABP-B31 und NCCTG N9831
Die beiden US-amerikanischen Studien NSABP-B31 und NCCTG N9831 (Design: Tabelle 1) wurden zusammen ausgewertet, da Therapiearme und Kontrollarme der Studien praktisch identisch waren und sie sich lediglich im Chemotherapie-Schedule der Paclitaxel-Therapie und in Details bei der endokrinen und der Strahlentherapie unterschieden. Diese gemeinsame Zwischenauswertung nach 355 Events (Krankheitsereignissen) war im Vorfeld mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und dem amerikanischen NCI (National Cancer Institute) abgesprochen worden (Romond et al., 2005).
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In beiden Studien wurde nach einer brusterhaltenden Operation eine Strahlentherapie durchgeführt, die Indikation zur Post-Mastektomiebestrahlung wurde in Abhängigkeit vom Lokalrezidivrisiko gestellt. Die Strahlentherapie erfolgte nach Abschluss der Chemotherapie, die Herceptin® Therapie wurde in dieser Zeit weitergeführt. Patientinnen mit hormonrezeptor-positiven Tumoren erhielten eine endokrine Therapie, zunächst mit Tamoxifen 20 mg/5 Jahre (NSABP B31: bis 14.0. 03 gleichzeitig mit Chemotherapie, später im Anschluss. N9831: nach Chemotherapie). Eine Behandlung postmenopausaler Patientinnen mit einem Aromatasehemmer war seit 19.07.02 in der N9831 Studie und seit 14.1.03 in der NSABP B31 zugelassen. Nur in der N9831 Studie waren nodalnegative Hochrisikopatientinnen zugelassen, so dass insgesamt die Mehrzahl der Patientinnen (94%) in der kombinierten Auswahl beider Studien nodalpositiv war.
Die Herzfunktion wurde in beiden Studien vor Studieneinschluss, nach Beendigung der AC-Chemotherapie, sowie 6, 9 und 18 Monate nach Randomisierung mittels Echokardiogramm und Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überprüft.
Primäres Zielkriterium war das krankheitsfreie Überleben. Die erste geplante Interimanalyse war nach 355 Ereignissen vorgesehen. In dieser Auswertung wurden die Arme A beider Studien als Kontrollarm mit Arm B der NSABP B31 und Arm C der N9831 Studie als Behandlungsarm verglichen. Arm B der N9831 Studie blieb hierbei unberücksichtigt, da Herceptin® erst nach der Chemotherapie gegeben wurde.

Studienergebnisse
In der publizierten ersten Zwischenanalyse wurden 3151 Patientinnen ausgewertet, insgesamt wurden 394 Ereignisse für das primäre Zielkriterium krankheitsfreies Überleben registriert (Romond et al., 2005). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug bei Auswertung 2,0 Jahre (B-31: 2,4 Jahre Follow-Up, N9831: 1,5 Jahre). Diese „Joint-Interim-Analysis“ der beiden US-Studien NSABP-B31 und NCCTG N9831 ergab, dass im Kombinationsarm Chemotherapie plus Herceptin® die Rezidivrate um 52% signifikant geringer war als im Vergleichsarm mit alleiniger Chemotherapie (p< 0.0001). Die absolute Differenz im krankheitsfreien Überleben nach 3 Jahren betrug 12%. Auch die Fernmetastasierungsrate war im Herceptin®- Behandlungsarm signifikant geringer (absolut 8,8% nach 3 Jahren; HR 0,47, p< 0,0001). Im Behandlungsarm war darüber hinaus das Risiko, an Brustkrebs zu versterben („Mortalitätsrisiko“) um 33 % niedriger als im Studienarm ohne Herceptin® (p=0,015). Die absolute Differenz im Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 2,5%. Die kumulative 3-Jahres Inzidenz schwerer kardialer Nebenwirkungen (NYHA Klasse III oder IV CHF oder kardial bedingte Todesfälle) betrug 4,1% in der NSABP B31-Studie und 2,9% in der N9831-Studie.

HERA-Studie
Die Ergebnisse der beiden US-amerikanischen Studien konnten durch die Interimsanalyse der HERA-Studie (5090 Patientinnen aus 478 Zentren in 39 Ländern) bestätigt werden (Piccart et al., 2005). Deutschland nimmt die Spitzenposition bei der Rekrutierung ein, fast 900 Patientinnen nahmen hier an der HERA-Studie teil.

Studiendesign
In der HERA-Studie waren sowohl nodalpositive Patientinnen als auch nodalnegative Patientinnen mit Tumoren > 1 cm eingeschlossen. Vorgeschrieben war – neben einem adäquaten operativen Vorgehen – eine Standard-Chemotherapie (entweder präoperativ oder adjuvant) mit mindestens 4 Zyklen. Außerdem konnten, je nach Indikation, Radiotherapie und endokrine Therapie erfolgen. Die Strahlentherapie wurde nach der Chemotherapie verabreicht. Die endokrine Therapie erfolgte, falls indiziert, dann parallel zur Herceptin®-Therapie. Untersucht wurde folgendes Schema:
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Studienergebnisse
Der ersten geplanten Zwischenanalyse liegen 347 Ereignisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr zugrunde. Ausgewertet wurde der 1-Jahres Herceptin®-Arm gegenüber dem Kontrollarm ohne Herceptin®. Der Zwischenanalyse liegen 3387 Patientinnen zugrunde (1693 bzw. 1694 Patientinnen). Medianes Alter der Patientinnen war 49 Jahre. Zwei Drittel der Patientinnen waren nodal-positiv, 48% Hormonrezeptor-negativ. 94% der Patientinnen erhielten eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie, Taxane wurden bei 24% eingesetzt.
Der primäre Endpunkt der Studie (rezidivfreies Überleben) wurde erreicht: das Risiko des erneuten Tumorauftretens wurde durch die einjährige Herceptin®-Therapie signifikant um 46% reduziert (p<0.0001). Der sekundäre Endpunkt (Gesamtüberleben) wurde nach einer noch kurzen Nachbeobachtungszeit von einem Jahr noch nicht erreicht.
Die Sicherheitsdaten zeigen, dass Herceptin® allgemein gut vertragen wurde. Das Auftreten von klinisch bemerkbaren Nebenwirkungen am Herz (kardiale Ereignisse: symptomatische Herzinsuffizienz) ist sehr niedrig mit 0,5% im Vergleich zu 0% im Beobachtungsarm.

BCIRG 006
Die Ergebnisse der weltweit durchgeführten BCIRG 006 Studie wurden im Dezember 2005 auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium erstmals vorgestellt.

Studiendesign
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Studienergebnisse
Der ersten geplanten Zwischenanalyse liegen 3322 Patientinnen zugrunde mit 322 Ereignissen und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten zugrunde. 52% der Patientinnen waren jünger als 50 Jahre, etwa zwei Drittel waren nodalpositiv, 29% nodalnegativ, und 54% Hormonrezeptor-positiv.
Der primäre Endpunkt der Studie (rezidivfreies Überleben) wurde erreicht: das Risiko des erneuten Tumorauftretens wurde durch die einjährige Herceptin®-Therapie signifikant um 51% (AC-TH) reduziert (p<0,0001). Im TCH-Arm betrug die Reduktion 39% (p=0,0001). Der sekundäre Endpunkt (Gesamtüberleben) wurde nach der noch kurzen Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr noch nicht erreicht. Die Sicherheitsdaten zeigen, dass Herceptin® allgemein gut vertragen wurde, es gab insbesondere keinen Todesfall aufgrund kardialer Nebenwirkungen. In den einzelnen Behandlungsgruppen, die jede mehr als 1050 Patientinnen umfassten, gab es wenig kardiale Ereignisse: AC-T (n=10), AC-TH (n=25) und TCH (n=14). Genauere Analysen liegen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor, einige dieser kardialen Ereignisse sind noch nicht unabhängig bestätigt (Slamon et al., 2005).


Zusammenfassung der bereits publizierten adjuvanten Herceptin®-Studien
Die Datenlage der vier entweder in einer hochrangigen Fachzeitschrift (3x) oder als Abstract auf einem der weltweit führenden Brustkrebskongresse (1x) publizierten Studien zur Herceptin®-Therapie beim frühen Mammakarzinom umfasst etwa 15.000 Patientinnen und ist eindeutig. Bereits nach einer kurzen Nachbeobachtungszeit zeigt sich ein hochsignifikanter Vorteil hinsichtlich der Verhinderung des Wiederauftretens der Brustkrebserkrankung zugunsten einer einjährigen Herceptin®-Therapie. Die etwas längere Nachbeobachtungszeit in den amerikanischen Studien zeigt sogar bereits einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben, der mit einer Verbesserung der Heilungschancen gleichzusetzen ist. Diese viel versprechenden Daten machen es notwendig, Patientinnen mit HER2-positiver Brustkrebserkrankung ohne Fernmetastasen, die eine adjuvante oder primär systemische Chemotherapie erhalten haben, eine einjährige adjuvante Herceptin®-Therapie anzubieten. Eine Alternative zu dieser Therapie gibt es nicht.

Die HERA-Studie gibt zusätzlich zu den US-amerikanischen Studien wichtige Informationen:
- Die Wirksamkeit von Herceptin® wurde unabhängig vom Zeitpunkt der Chemotherapie (primär systemisch, d.h. „neoadjuvant“, bzw. adjuvant) und dem verwendetem Chemotherapieschema untersucht.
- Die endokrine Therapie umfasste GnRH, Tamoxifen und Aromatasehemmer (von Anfang an oder sequentiell nach Tamoxifen).
- Auch Patientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall wurden eingeschlossen (ca. 1/3 der HERA-Patientinnen sind nodalnegativ).
- Herceptin® wurde im 3-wöchentlichen Schema verabreicht, das für Patientinnen deutlich angenehmer, kosteneffektiver und genauso wirksam ist wie die wöchentliche Therapie.

Basierend auf den o.g. Daten ist die adjuvante Herceptin®-Therapie (primär systemisch und adjuvant) beim primären Mammakarzinom in folgenden nationalen und internationalen Leitlinien bereits empfohlen:
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie AGO: http://www.ago-online.org Manual Mammakarzinom, Tumorzentrum München (10. Auflage 2005)
NCCN Leitlinie (USA):
www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf Deutsche Gesellschaft für Hämato-Onkologie (DGHO):
British Columbia Cancer Agency, Kanada: Kardiotoxizität
In Hinblick auf die Toxizitäten ist unter Herceptin® von einer potentiellen kardialen Beeinträchtigung auszugehen, die klinisch mit Zeichen einer Partial- oder Globalherzinsuffizienz einhergehen kann. Eine Potenzierung dieser Symptomatik ist bei vorangegangener oder simultaner, Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie zu beobachten. Die engmaschige Kontrolle der Herzfunktion mittels Echokardiographie ist hierbei ebenso wichtig wie die regelmäßige klinische Untersuchung, um Schäden möglichst frühzeitig detektieren zu können. Klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz oder pathologische Untersuchungsergebnisse müssen zu Konsequenzen führen, wie zu einer vorübergehenden Unterbrechung der Herceptin®-Infusion unter weiterer klinisch-apparativer Kontrolle bis zur Stabilisierung der Situation. Im Einzelfall muss über eine medikamentöse Therapie unter Einbeziehung der Kardiologie entschieden werden, gegebenenfalls ist eine Fortführung der Therapie mit Herceptin® nicht weiter vertretbar.
Die aktuellen Studienergebnisse weisen ebenfalls auf die kardialen Nebenwirkungen der Herceptin®-Therapie hin. In der Interim Analyse beider amerikanischen Studien wurde ein vorzeitiger Therapieabbruch in 14,2% der Fälle wegen reduzierter LVEF und in 4,7% wegen klinisch apparenter Herzinsuffizienz oder anderer kardialer Symptome beobachtet (Romond et al. 2005). Die HERA-Studie wies eine symptomatische Herzinsuffizienz in 1,7% bei Patientinnen mit Herceptin®-Therapie auf. Im Verlauf zeigten 7,1% eine Verminderung der kardialen Ejektionsfraktion (Piccart et al. 2005). In der BCIRG 006-Studie zeigte sich eine signifikant höhere Inzidenz (p=0,0016) von kardialen Ereignissen in AC-TH Arm (2,34%) im Vergleich zu AC-T (0,95%), aber nicht bei TCH (1,33%) im Vergleich zu AC-T (p=0,11). Insgesamt muss von einem 4-fach erhöhten Risiko ausgegangen werden.

Fazit
Die Summe dieser Daten rechtfertigt den leitliniengerechten Einsatz von Herceptin® bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom und vorangegangener Chemotherapie in der Adjuvanz. Die simultane Gabe von Herceptin® mit Taxanen scheint effektiver zu sein (Perez et al. ASCO 2005), aber auch die sequentielle Gabe ist nach Daten der HERA Studie möglich. Eine signifikante Potenzierung kardialer sowie anderer Nebenwirkungen wurde auch in der Kombinationstherapie mit Taxanen nicht beobachtet.
Allerdings sind engmaschige kardiale Kontrollen notwendig. Bisherige Daten favorisieren die Gabe von Herceptin® über ein Jahr. Langzeitdaten in Hinblick auf das Outcome und die Therapiedauer müssen noch abgewartet werden.
Insgesamt stellt Herceptin® eine, auch in Kombination mit Taxanen gut tolerierte Therapie dar, die Patientinnen weder in der metastasierten noch in der adjuvanten Situation vorenthalten werden sollte.

Quelle: Literatur
AGO Organkommission Mamma: Leitlinien 2006 für die Behandlung des primären und des metastasierten Mammakarzinoms. British Columbia Cancer Agency, Kanada: http://www.bccancer.bc.ca Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. www.dhgo.de Marty M et al.: Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J. Clin. Oncol. 23: 4265-4274, 2005
National Comprehensive Cancer Network. www.nccn.orgPegram MD et al.: Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl. Cancer Inst. 96: 739-749, 2004
Perez EA et al.: Interim cardiac safety analysis of NCCTG N9831 Intergroup adjuvant trastuzumab trial, ASCO 2005, #556
Piccart-Gebhart MJ et al.: Herceptin® Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
Romond EH et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.
Slamon D et al.: on behalf of the BCIRG 006 Investigators. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. SABCS 2005, #1.
Slamon DJ et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses Her2. N. Engl. J. Med. 344 (11): 783-792, 2001
Tumorzentrum München. Manual Mammakarzinom. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Zuckschwerdt Verlag, 10. Auflage 2005.
Vogel CL et al.: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first–line treatment of HER2- overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 20: 719-726, 2002


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