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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
27. Juni 2004

Adjuvante Therapie bei Patienten mit komplett reseziertem Magenkarzinom – Standard oder experimenteller Ansatz?

Christian Kollmannsberger 1, C. Bokemeyer 2, Div. of Medical Oncology, Vancouver Cancer Center British Columbia Cancer Agency (1), Universitätsklink Tübingen (2)
Die Prognose von Patienten mit Magenkarzinom wird im wesentlichen durch das Tumorstadium und dem davon abhängigen Resektionsausmaß (komplette Resektion, R0 vs. inkomplette Resektion, R1/2-Resektion) bestimmt. Während in den Stadien I und II bei bis zu 80% der Patienten eine R0-Resektion möglich ist, können in den lokal fortgeschrittenen Stadien III und IV (M0) nur noch ca. 40% der Patienten komplett reseziert werden. Wird im Stadium I nach kompletter Resektion noch eine 5-Jahresüberlebensrate von 70% erreicht, so sinkt sie im Stadium II auf 40-50%, im Stadium III auf 20-40% und beträgt im Stadium IV nur noch < 5%. Ist bei einem lokal fortgeschrittenen Tumor keine komplette Resektion möglich oder liegen gar Fernmetastasen vor, so beträgt die mediane Überlebenszeit ohne Chemotherapie 4-6 Monate. Andere, in der Literatur diskutierte Prognosefaktoren wie Alter, Geschlecht, freie Tumorzellen im Bauchraum etc., spielen in der klinischen Routine für die Therapieentscheidung derzeit keine Rolle.
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Die Tatsache, dass bei zwei Drittel der Patienten mit einem Magenkarzinom bereits bei Erstdiagnose ein lokal fortgeschrittenes Tumorstadium und/oder Fernmetastasen vorliegen, verdeutlicht die Notwendigkeit einer effektiven Systemtherapie. Daher wurden in verschiedenen Studien durch adjuvante Therapiemaßnahmen versucht, die Prognose von Patienten mit lokalisiertem Magenkarzinom zu verbessern.

Adjuvante Chemotherapie und adjuvante Strahlentherapie
Rationale für den unmittelbaren postoperativen Einsatz von Chemotherapeutika und/oder Bestrahlung ist die hohe Rezidivrate des Magenkarzinoms nach potentiell kurativer Resektion (R0), die bereits im Stadium II mindestens 50% nach alleiniger Operation beträgt [1]. Bislang hatten aufgrund der vorliegenden Daten weder die adjuvante Strahlentherapie noch die adjuvante Chemotherapie in der Behandlung des komplett resezierten Magenkarzinoms einen gesicherten Stellenwert.
Mehrere Metaanalysen aus der letzten Zeit zur adjuvanten Chemotherapie deuten einen kleinen, aber statistisch signifikanten Vorteil für die adjuvante Chemotherapie an [2-4]. Dieser Effekt war am deutlichsten bei Patienten mit nodal-positiver Erkrankung. Aufgrund der Heterogenität der Patientenpopulationen und zum Teil statistischer Mängel sind diese Metaanalysen aber nur schwer interpretierbar. Mehrere aktuelle randomisierte Studien zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Neri et al. berichten über einen signifikanten Vorteil (medianes Überleben 18 vs. 31 Monate; p< 0.05) für eine alleinige adjuvante Chemotherapie mit Epirubicin, Folinsäure und 5-FU [5]. In einer französischen Studie hingegen, in der die alleinige Resektion (inklusive D2-Lymphadenektomie) gegen die Kombination von Operation und nachfolgend adjuvanter Chemotherapie mit 5-FU versus Operation, gefolgt von 5-FU/ Cisplatin, bei Patienten mit T3/T4 und/ oder nodal-positiven Magenkarzinomen geprüft wurde, konnte kein signifikanter Vorteil für die adjuvant behandelten Patienten erzielt werden [6]. Ähnliche, nicht signifikante Ergebnisse zeigt auch die Studie von Bajetta et al., die eine adjuvante Chemotherapie, bestehend aus 2 Zyklen EAP + 2 Zyklen 5-FU/Folinsäure nach dem Machover-Protokoll, gegenüber einer alleinigen kompletten Resektion untersuchte. Allerdings deutet sich in der Subgruppe der N2-3 Patienten ein signifikanter Vorteil an [7].
Erste Ergebnisse der europäischen MAGIC-Studie, in der operativ behandelte Patienten mit Patienten verglichen wurden, die prä- und postoperative jeweils 3 Zyklen ECF erhalten hatten, wurden erstmals am ASCO 2003 vorgestellt. Die progressionsfreie Überlebensrate war signifikant höher nach neoadjuvanter Therapie, während das Gesamtüberleben bisher, nach einem kurzen Nachbeobachtungszeitraum, noch nicht signifkant unterschiedlich war [8].
Auch durch eine alleinige adjuvante Strahlenbehandlung konnte bislang kein eindeutiger Überlebensvorteil für Patienten mit Hochrisiko-Magenkarzinomen erzielt werden. Dennoch haben mehrere Studien gezeigt, dass durch eine adjuvante Strahlentherapie das Lokalrezidivrisiko signifikant gesenkt werden kann [9, 10].

Adjuvante Chemo-/Radiochemotherapie
Die oben genannten Daten bildeten die Grundlage für den Einsatz einer kombinierten Chemo-Strahlentherapie. Die Intergroup-Studie 0116 aus den USA prüfte eine adjuvante Behandlung bestehend aus einem Zyklus Chemotherapie mit Bolus-5-FU/Folinsäure gefolgt von einer Radiochemotherapie (45 Gy/5-FU nach NCI-Protokoll) und im Anschluss zwei weiteren Zyklen Bolus-5-FU/Folinsäure [11]. Die Therapie wurde 3-6 Wochen nach Operation begonnen. Folinsäure wurde in einer Dosierung von 20mg/m2 verabreicht, gefolgt von 5-FU 425mg/m2 Bolus Tag 1-5 (Mayo-Regime). Die Radiochemotherapie begann 28 Tage nach Start der Chemotherapie. 4 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie wurden Chemotherapiezyklus 2 und 3 im Abstand von 4 Wochen gegeben (Abb 1). Der Standardarm bestand aus der alleinigen chirurgische Resektion. Die Einschlusskriterien umfassten: histologisch gesichertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, R0-Resektion (Referenzpathologie), Stadium IB-IV (M0) nach der AJCC-Klassifikation von 1988, SWOG Performance Status ≤ 2, adäquate Organfunktion, ausreichende Nahrungsaufnahme (1500 kcal/Tag). Zwischen August 1991 und Juli 1995 wurden 603 Patienten registriert. 47 Patienten wurden aufgrund von Ausschlusskriterien nicht randomisiert. Die verbleibenden 556 Patienten verteilten sich auf 275 im Nachbeobachtungsarm und 281 im Behandlungsarm. Studienziele waren der Vergleich von krankheitsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. Die Patienten waren hinsichtlich der wichtigsten Merkmale gleich verteilt. Mehr als 2/3 der Patienten hatten ein Stadium T3 oder T4 und 85% waren nodal positiv. Das Gesamtüberleben aller Patienten in der Behandlungsgruppe war signifikant besser als in der Gruppe der nachbeobachteten Patienten (36 vs. 27 Monate; p zweiseitig = 0.005). Die korrespondierenden 3-Jahresüberlebensraten betrugen 50% und 41%. Das mediane rezidivfreie Überleben war mit 30 Monaten in der Behandlungsgruppe gegenüber 19 Monaten bei den alleinig operierten Patienten ebenfalls signifikant besser (p zweiseitig < 0.001). Von den alleinig operierten Patienten rezidivierten 29% lokal, 72% regional und bei 18% der Patienten wurden Fernmetastasen gefunden. Die Lokalrezidivrate, als auch die Rate an regionalen Rezidiven, lag mit 19% und 65% in der Gruppe mit adjuvanter Behandlung niedriger. 0
Die Toxizität war allerdings ausgeprägt. Haupttoxizität war die Myelosuppression, vor allem Leukopenie, die als Grad III/IV Toxizität bei 54% der Patienten auftrat. Schwere Thrombopenien waren selten. Gastrointestinale Grad III/IV Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit/Erbrechen und Diarrhoen, wurden bei 33% der Patienten beobachtet. Bei 36% musste die Therapie frühzeitig abgebrochen werden (17% Toxizität, 8% Verweigerung der Fortführung durch den Patienten, 5% Krankheitsprogression, 1% Todesfälle (1x Lungenfibrose, 1x neutropene Sepsis, 1x kardiales Problem) und 4% andere Gründe). Aufgrund dieser Ergebnisse gilt die adjuvante Radiochemotherapie in den USA nun als ein etabliertes Therapiekonzept für Patienten mit komplett reseziertem, lokal-fortgeschrittenem Magenkarzinom (Stadium II-IV (M0)). Die endgültige Bewertung dieser Ergebnisse ist allerdings problematisch, da in dieser amerikanischen Studie nur etwa 50% der Patienten eine systematische Lymphadenektomie erhielten. Ähnliche 3-Jahresüberlebensraten von etwa 50%, wie für die adjuvant behandelten Patienten in der INT-0116, wurden auch im Rahmen europäischer Studien erzielt, in denen eine D1 versus eine D2-Lymphadenektomie geprüft wurde. [19; 20] Daher wird diskutiert, ob die adjuvante Therapie möglicherweise die weniger aggressive Resektion ausgeglichen haben könnte. Eine Subgruppenanalyse der INT 0116 konnte zumindest in der Gruppe der Patienten mit D2-Lymphadenektomie keinen Vorteil für die adjuvante Therapie feststellen [12].

Ausblick
Die Diskussion um die adjuvante Radiochemotherapie bei Patienten mit komplett operiertem Magenkarzinom bleibt in Europa offen. Derzeit werden weder die adjuvante Chemo- noch die adjuvante Radiochemotherapie nach adäquater Resektion (Gastrektomie plus D1 (>15 Lymphknoten entfernt)/D2 (>25 Lymphknoten entfernt)) deutschlandweit als gesicherter Standard angesehen. Die Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie besteht bei allen Patienten, bei denen keine adäquate Lymphadenektomie durchgeführt wurde. Bei ausgedehnt resezierten Patienten sollte die Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie mit dem Patienten besprochen werden.
Mehrere Studien in Europa prüfen derzeit optimierte Radiochemotherapiekonzepte, vor allem unter Einschluss aktueller Chemotherapieregime wie 5-FU/Cisplatin und neuer Substanzen. Im Rahmen einer interdisziplinären Kooperation zwischen AIO, ARO und ACO wurden im Rahmen einer Phase-II-Studie sowohl die Kombination aus 5-FU/Folinsäure/Cisplatin und Paclitaxel als auch die Kombination aus 5-FU/Folinsäure/Cisplatin jeweils in Kombination mit Bestrahlung geprüft. Die Toxizität beider Konzepte, im wesentlichen Hämatotoxizität und gastrointestinale Nebenwirkungen, war akzeptabel, so dass sowohl eine Dreier- als auch Viererkombination als Chemotherapieregime in der adjuvanten Situation möglich erscheinen. Derzeit werden die Kombinationen 5-FU/Folinsäure/Irinotecan und Docetaxel/5-FU/ Cisplatin (DCF) in Kombination mit Bestrahlung im Rahmen einer Phase-II-Studie untersucht (Studienzentrale: Prof. Dr. C. Bokemeyer, Universitätsklinik Tübingen). Diese Ergebnisse werden die Grundlage für eine randomisierte EORTC-Studie bilden, in der ein alleiniger Operationsarm inklusive systematischer Lymphadenektomie gegen eine Resektion inklusive Lymphadenektomie plus adjuvante Radiochemotherapie untersucht wird.
1

Prof. Dr. med. C. Bokemeyer


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