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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2014 Zweitlinientherapie mit Everolimus im klinischen Alltag beim mRCC

DKK 2014 - Nierenzellkarzinom

Die aktuellen internationalen Leitlinien empfehlen Everolimus (Afinitor®) als Zweitlinien-Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit vorwiegend klarzelligem metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) und niedrigem oder intermediärem Risiko, bei denen es unter einer TKI-Erstlinientherapie zu einer Progression gekommen ist. Die Ergebnisse der nicht-interventionellen Studie (NIS) CHANGE, bei der Patienten im klinischen Alltag eine mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) von 7,1 Monaten und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,9 Monaten zeigten, bestätigen die Leitlinienempfehlungen (1).

Aufgrund der Daten aus der Zulassungsstudie RECORD-1 wurde Everolimus zur Behandlung des mRCC nach Versagen einer gegen VEGF gerichteten Therapie in der Zweitlinie zugelassen. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie RECORD-3 zeigen, dass Patienten, die mit Sunitinib, Sorafenib oder beidem vorbehandelt waren, ein signifikant verlängertes PFS von 3 Monaten mit Everolimus vs. Placebo erreichten (4,9 vs. 1,9 Monate; HR=0,33; p<0,001) (2), verdeutlichte Prof. Lothar Bergmann, Frankfurt. "Weil sich in der Zulassungsstudie allerdings nur etwa 20% der Patienten tatsächlich in einer Zweitlinientherapie befanden", so Bergmann weiter, "ging die CHANGE-Studie der Frage nach, welche Wirksamkeit Everolimus nach nur einer TKI-Erstlinientherapie besitzt." Die Zeit bis zum Progress sowie das progressionsfreie Überleben galten dabei als primäre Ziele.

In dieser einarmigen Studie lag das mediane Alter der überwiegend männlichen Patienten (75%) bei 68 Jahren (n=334). Für den medianen Karnofsky Performance Status ergab sich ein Wert von 80 bei einer Spanne zwischen 50-100. Von der Diagnose bis zum Studieneinschluss dauerte es im Median 1,7 Jahre, in 88% der Fälle wurde dabei eine klarzellige Histologie diagnostiziert. Die Einteilung der Patienten in den MSKCC-Risikostatus ergab eine klare Zuteilung in den "gut" (35%) bis "intermediären" (56%) Status, 8% der Patienten wurde der Status "schlecht" zugewiesen.

Eine Besonderheit dieser Studie ist die differenzierte Betrachtung und Aufgliederung der Patientendaten in mehrere Subpopulationen. In der bisher beschriebenen Gesamtpopulation von 334 Patienten ist die Sicherheitspopulation (n=318) enthalten, der alle Patienten mit mindestens einer dokumentierten Verordnung von Everolimus und einer Visite zugewiesen wurden. Die mediane Behandlungsdauer betrug in dieser Subpopulation 6,5 Monate (95%-KI: 5,0-8,0), das mediane TTP 7,0 Monate (95%-KI: 6,1-8,6) und das mediane PFS 6,7 Monate (95%-KI: 5,4-8,2). Aus dieser Sicherheitspopulation erreichten die Patienten, die Everolimus in der Zweitlinie nach exakt einer gegen VEGF gerichteten Vortherapie erhielten (n=211), eine mediane TTP von 7,1 Monaten (95%-KI: 5,4-9,1) und ein medianes PFS von 6,9 Monaten (95%-KI: 5,4-8,6) bei einer medianen Behandlungsdauer von 6,6 Monaten (95%-KI: 4,8-8,7). In der Erstlinie wurde am häufigsten Sunitinib eingesetzt (n=188). Die Subgruppenanalyse zeigte, dass diese Patienten von Everolimus in der Zweitlinie mit einer medianen TTP von 7,1 Monaten (95%-KI: 6,1-9,1) und einem medianen PFS von 7,0 Monaten (95%-KI: 5,4-8,8) profitierten (1, 3, 4).

Im Hinblick auf die Wirksamkeit von Everolimus nach Einschätzung des MSKCC-Risikostatus in der Erstlinientherapie war das mediane PFS bei Patienten mit intermediärem (n=113; 7,4 Monate) oder gutem (n=70; 6,4 Monate) MSKCC-Risikostatus tendenziell länger als bei Patienten mit schlechter Prognose (n=19; 4,7 Monate). Allerdings sind in der Subgruppe mit schlechtem Risikostatus relativ kleine Fallzahlen vorhanden, sodass das Ergebnis mit Vorsicht zu genießen sei, erklärte Bergmann. Ein weiterer Aspekt ist die Wirksamkeit von Everolimus in Abhängigkeit von der Vorbehandlungsdauer mit einem VEGFR-TKI oder mit Bevacizumab. "Zwar konnte auch hierbei kein Signifikanzniveau erreicht werden", so Prof Bergmann weiter, "aber es zeigt sich ein gewisser Trend, dass Patienten mit einer längeren Ersttherapiedauer auch in der Zweitlinie ein verlängertes PFS aufweisen."

Häufigste Nebenwirkungen waren Dyspnoe (17%), Anämie (15%), Fatigue (12%) und Husten (10%) sowie eine nicht-infektiöse Pneumonitis bei 4% der Patienten. Bei 27% der Patienten wurde eine Dosisanpassung durchgeführt und 20% der Patienten mussten die Therapie im Median für 14 Tage unterbrechen (2-90 Tage).

Diese Ergebnisse der (NIS) CHANGE-Studie bestätigen die Therapie mit Everolimus als Standard-Zweitlinienbehandlung für Patienten mit mRCC, schlussfolgerte Bergmann. In dieser Studie zeichnet sich der Trend ab, dass Patienten mit nur einer Vortherapie bestehend aus Sunitinib am meisten von Everolimus profitieren. Je länger diese Ersttherapie ohne Progress andauert, desto wahrscheinlicher wird auch Everolimus in der Zweitlinie zu einem verlängerten TTP führen.

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Literaturhinweise:
(1) Bergmann L et al. DGHO 2013: Abstr. #V37. Oral presentation.
(2) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl. Abstr. #4504 and oral presentation). 
(3) Doehn C et al. DGU 2013; Poster presentation P4.3.
(4) Bergmann L et al. ESMO 2013; Poster P335.

Novartis-Satellitensymposium: "Therapiestandard: mTOR-Inhibition - Aktuelles aus der klinischen Praxis." Berlin, 21.02.2014.


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