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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

06. Januar 2003 Zur Rolle der Chemotherapie in der Behandlung der Gliome

Dr. med. Wolfgang Wick; Prof. Dr. med. Michael Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen

In Deutschland werden jährlich mehr als 3.000 Gliome diagnostiziert. Nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden die Gliome in vier Malignitätsgrade unterteilt Die histologische Klassifizierung der Gliome hat wesentliche prognostische Bedeutung. Der WHO-Grad IV entspricht dem Glioblastom, der häufigsten Form der Gliome. Die Gliome der Grade II-III zeigen das Phänomen der malignen Progression, d.h., Rezidive zeigen häufig einen höheren Malignitätsgrad als der Primärtumor, während pilozytische Astrozytome (Grad I) ihren histologischen Phänotyp in aller Regel auch im Rezidiv nicht ändern. Wichtigste Prädiktoren einer günstigeren Prognose bei den Gliomen der Malignitätsgrade II, III und IV sind niedriges Alter und hoher Karnofsky-Index bei Diagnosestellung. Durch adäquate Studien in ihrer Wirksamkeit bei einzelnen Gliomtypen belegt sind Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. In der vorliegenden Übersicht steht die Bedeutung der Chemotherapie für die Gliombehandlung im Vordergrund.
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Grad II-Gliome
Diffuse Astrozytome des WHO-Grads II zeigen bei jüngeren Patienten (< 40 Jahre) eine deutlich günstigere Prognose als bei älteren Patienten (> 40 Jahre). Es werden reine Astrozytome, gemischte Oligoastrozytome und reine Oligodendrogliome unterschieden.
Die Tumoren werden initial reseziert oder zumindest zur Diagnosesicherung biopsiert. Die Strahlentherapie sollte bei klinisch symptomatischen Tumoren sofort erfolgen, bei klinisch bis auf zerebralorganische Krampfanfälle asymptomatischen Tumoren kann zugewartet werden, insbesondere bei einem Alter < 40 Jahre.
Bei den reinen Astrozytomen kommt die Chemotherapie erst bei nach Strahlentherapie weiter progredienten, inoperablen Tumoren zum Einsatz. Positive Studien zur Wirksamkeit der Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie in der Primärtherapie der Grad II-Astrozytome fehlen. In der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)-Studie 98-02 wurde der Wert der zusätzlichen PCV-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie bei inkomplett resezierten Patienten und bei Patienten > 40 Jahre untersucht. Ergebnisse liegen noch nicht vor. Wenn Chemotherapie im Rezidiv zum Einsatz kommt, wird meist nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid behandelt (Tabelle 2). In der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) wird derzeit eine Studie vorbereitet, die die primäre Strahlentherapie mit Temozolomid der alleinigen Strahlentherapie überlegen ist (Abb. 2). Die Auswertung dieser im März 2002 geschlossenen Studie steht aus.
Die NOA-01-Studie, die die Kombination von ACNU und VM26 mit der Kombination aus ACNU und Cytarabin jeweils nach konventioneller Strahlentherapie untersuchte, führte zwar zu einer im Vergleich zu historischen Kontrollen sehr guten medianen Überlebenszeit von 16 Monaten für Patienten mit Glioblastom, definiert wegen des Fehlens eines Kontrollarms mit alleiniger Strahlentherapie aber keine Wirkung der Chemotherapie (Müller 2002).
Wie oben ausgeführt, wurde für ein modifiziertes PCV-Protokoll in der Primärtherapie des Glioblastoms kein therapeutischer Effekt gegenüber alleiniger Strahlentherapie nachgewiesen (The Medical Research Council Brain Tumor Working Party, 2001). Bei dieser Datenlage sollte primärer Temozolomid-Chemotherapie vergleicht.
Die Therapie der gemischten Oligoastrozytome und der reinen Oligodendrogliome des WHO-Grads II unterscheidet sich von der Therapie der reinen Astrozytome dahingehend, dass symptomatische Tumoren zunächst chemotherapeutisch (meist PCV) behandelt werden, insbesondere bei jüngeren Patienten. Bei Progression nach der Chemotherapie ist die Strahlentherapie indiziert. Bei Progression nach PCV-Therapie und Strahlentherapie ist ein Behandlungsversuch mit Temozolomid sinnvoll. 0
Wir führen im Falle des Fehlens der Tumorprogression in der Regel 4 Zyklen der PCV-Therapie oder 8 Zyklen Temozolomid durch und setzen die Therapie dann aus. Bildgebende Kontrollen erfolgen im ersten Jahr etwa in 3-monatlichen, im zweiten Jahr in 4-monatlichen und dann in 6-monatlichen Abständen, bei älteren Patienten eher häufiger als bei jüngeren Patienten.

Grad III-Gliome
Anaplastische Astrozytome (WHO-Grad III) werden meist durch Biopsie oder Resektion und nachfolgende Strahlentherapie der erweiterten Tu-morregion behandelt. Die Hypothese, dass zusätzliche Chemotherapie in der Primärtherapie die Prognose verbessert, wurde für die PCV-Therapie in einer umstrittenen Studie nicht bestätigt (The Medical Research Council Brain Tumor Working Party, 2001).
Besser definiert ist die Wirkung der Chemotherapie bei Rezidiv oder Progression. In einer Metaanalyse verschiedener Therapiestrategien lagen das mediane progressionsfreie Intervall bei 13 Wochen, die Progressionsfreiheit nach 6 Monaten bei 31% und das mediane Überleben bei 47 Wochen (Wong et al. 1999). Mit Temozolomid wurde in einer einarmigen Phase-II-Studie ein progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten von 46% erreicht (Yung et al. 1999).
Anaplastische Oligodendrogliome und Oligoastrozytome (WHO-Grad III) sollten unter Vermeidung neurologischer Defizite reseziert oder biopsiert werden. Obwohl die Strahlentherapie lange als Therapiestandard galt, wurde deren Wirksamkeit für diese Tumorentitäten nicht in einer heutigen Standards genügenden prospektiven Studie gesichert. Vor allem den klinischen Studien von Cairncross und Mitarbeitern (1994) ist zu verdanken, dass Oligodendrogliome als relativ chemosensible Tumoren erkannt wurden. Anaplastische Astrozytome sind vermutlich deutlich weniger chemosensibel als anaplastische Oligodendrogliome (Übersicht: Weller und Thomas 2002).
Die NOA-04-Studie, die anaplastische Oligodendrogliome, Oligoastrozytome und Astrozytome einschließt, untersucht die Frage, ob Chemotherapie nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid vor Strahlentherapie ebenso wirksam und langfristig besser verträglich ist als die traditionelle Abfolge der Chemotherapie nach Strahlentherapie (Abb. 1). Auch die Frage der prognostischen Bedeutung der oligodendroglialen Komponente bei den anaplastischen Gliomen wird hier erstmals prospektiv untersucht.

Grad IV-Gliome (Glioblastome)
Standardtherapie des Glioblastoms ist die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion. Obwohl der Wert des radikalen operativen Vorgehens umstritten bleibt und gegenwärtig nicht durch prospektive randomisierte Studien gegenüber der Biopsie gesichert ist (Metcalfe und Grant 2002), wird in der Regel eine makroskopisch weitgehend komplette Tumorresektion angestrebt.
Der Stellenwert der Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms ist umstritten. Metaanalysen zeigen einen geringen Effekt der Nitrosoharnstoff-haltigen Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie über alle Alters- und Prognosegruppen, der sich als Gewinn an medianer Überlebenszeit der kombiniert behandelten Patienten ge-genüber alleiniger Strahlentherapie von 2-3 Monaten zeigt (Fine et al. 1993, Stewart 2002). Die diesen Daten zugrundeliegenden Studien trennten jedoch nicht zwischen anaplastischen Astrozytomen und Glioblastomen und schlossen auch Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen ein.
Demgegenüber steht der Wirknachweis für die Chemotherapie in der Primärtherapie zusätzlich zur Strahlentherapie für ein homogenes Kollektiv von Patienten mit Glioblastom aus. Die EORTC hat deshalb untersucht, ob die kombinierte Primärtherapie aus Strahlentherapie und die Chemotherapie in der Primärtherapie möglichst im Rahmen von Studien erfolgen. Außerhalb von Studien sollte die primäre Radiochemotherapie vor allem jüngeren Patienten (< 65 Jahre) in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Score > 60%) angeboten werden.
Metaanalysen zeigen eine mässige Wirksamkeit der Chemotherapie im Rezidiv nach Strahlentherapie. Das mediane progressionsfreie Intervall lag mit verschiedenen Protokollen bei 9 Wochen, die Progressionsfreiheit nach 6 Monaten bei 15% und das mediane Überleben bei 25 Wochen (Wong et al. 1999). In dieser Situation liegt für Temozolomid ein Wirknachweis aus einer randomisierten Vergleichsstudie von Temozolomid und Procarbazin vor, mit Progressionsfreiheit von 21% gegenüber 8% nach 6 Monaten (Yung et al. 2000). Eigene unveröffentlichte Daten zeigen, dass etwa ein Drittel der Patienten bei Rezidiv oder Progression von der PCV-Therapie profitiert. Der Wirknachweis für die lokale Chemotherapie, z.B. mit BCNU-Implantaten, fehlt.
Die Suizidgentherapie, die auf der in vivo-Transduktion der Gliomzellen mit viraler Thymidinkinase (TK) und nachfolgender Behandlung mit der spezifisch durch TK aktivierten Vorläufersubstanz (prodrug) Ganciclovir beruht, war in der ersten Phase-III-Studie vermutlich wegen unzureichender Transduktionseffizienz der Tumorzellen ebenfalls nicht wirksam (Rainov 2000). 2 3

Ausblick
Trotz kleiner Fortschritte auf allen Ebenen der Gliomtherapie – Neurochirurgie, Strahlentherapie, Chemotherapie – hat sich die Prognose insbesondere für Patienten mit malignen Gliomen in den letzten Jahren kaum verbessert. Es wird deshalb verstärkt an experimentellen Therapieansätzen gearbeitet, deren Wirksamkeit zum Teil im Tiermodell bereits belegt ist. Zu diesen Strategien zählen die Apoptoseinduktion über Todesrezeptoren, die Hemmung von Angiogenese, Migration und Invasion sowie verschiedene Strategien der Immuntherapie.
Besonders interessant ist der in Regensburg bereits in einer Phase I untersuchte Ansatz, durch Antisense-Oligonukleotide die biologische Aktivität des Zytokins transforming growth factor-ß (TGF.ß) zu unterdrücken. Dieses Zytokin wird von Gliomzellen in großen Mengen gebildet und sezerniert, besitzt sowohl immunsuppressive als auch promigratorische Eigenschaften und stellt deshalb für die Zukunft eines der interessantesten Zielmoleküle für die medikamentöse Behandlung maligner Gliome dar.

Quelle: Literatur

Cairncross JG, Macdonald D, Ludwin S, Lee D, Cascino T, Buckner J, Fulton D, Dropcho E, Stewart D, Schold C, Wainman N, Eisenhauer E, for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma. J Clin Oncol 1994;12:2013-2021

Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993;71:2585-2597

Kleihues P, Cavenee WK. Tumours of the Nervous System. Pathology & Genetics. IARC Press Lyon, 2000.

The Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: A Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001;19:509-518

Metcalfe SE, Grant R. Biopsy versus resection for malignant glioma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002

Müller B. NOA-01: Phase III Study in newly diagnosed malignant glioma with ACNU/ARAC/VM26. Neuro-Oncol 2002;4:S67

Rainov NG, on behalf of the GL1328 International Study Group. A phase III clinical evaluation of herpes simplex virus type 1 thymidine kinase and ganciclovir gene therapy as an adjuvant to surgical resection and radiation in adults with previously untreated glioblastoma multiforme. Human Gene Therapy 2000;11:2389-2401

Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359:1011-1018

Streffer J, Schabet M, Bamberg M, Grote EH, Meyermann R, Voigt K, Dichgans J, Weller M. A role for preirradiation PCV chemotherapy for oligodendroglial brain tumors. J Neurol 2000;247:297-302

Weller M, Thomas DGT. Primary tumors of the central and peripheral nervous system. In Brandt T, Caplan LR, Dichgans J, Diener HC, Kennard C (Hrsg.) Course and Treatment of Neurological Disorders. Academic Press, San Diego, CA, USA, im Druck.

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, Levin VA, Yung WK. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999;17:2572-2578

Yung WKA, Prados MD, Yaga-Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, Albright R, Olson J, Chang SM, O’Neill AM, Friedman AH, Bruner J, Yue N, Dugan M, Zaknoen S, Levin VA, for the Temodal Brain Tumor Group. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. J Clin Oncol 1999;17:2762-2771

Yung WKA, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillipps P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000;83:588-593


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