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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. März 2017
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Update der CheckMate - 040-Studie

Der erste Teil der CheckMate -040-Studie mit Nivolumab ist eine Dosis-Eskalationsphase, in der die Sicherheit von Nivolumab bei verschiedenen Dosierungen für 3 Kohorten geprüft wurde (Kohorte 1: weder HCV- noch HBV-positive Patienten, Kohorte 2: HCV-Positive; Kohorte 3: HBV-Positive). Der zweite Teil der Studie ist die Expansionsphase mit 4 Kohorten: 1. nicht infizierte, Sorafenib-naive Patienten, 2. nicht infizierte, Sorafenib-vorbehandelte Patienten mit Progress, 3. HCV-Positive, 4. HBV-Positive. In der Expansionsphase wurden 214 Patienten mit 3 mg/kg Nivolumab behandelt.

Aus der Dosiseskalationsphase waren 48 Patienten für die Sicherheitsanalyse evaluierbar. Die Toxizitäten waren mild ausgeprägt, Schweregrade von Grad 3 oder 4 betrafen Laborparameter (Transaminasen-, Amylase-, Lipaseerhöhung). Wichtig, so Melero, ist die Beobachtung, dass es keinen Unterschied im Sicherheitsprofil der 3 Kohorten gab.

In der Dosis-Eskalationsphase sprachen nach Einschätzung der Untersucher 6 von 37 Patienten (16,2%) nach RECIST-Kriterien an (3 CR, 3 PR). Die Ansprechrate in der Expansionsphase war konsistent mit der in der Eskalationsphase. Dort sprachen nach RECIST-Kriterien 27 von 145 Patienten (18,6%) an (3 CR, 24 PR). Die Krankheit stabilisierte sich bei 16 von 37 Patienten in der Eskalationsphase (43,2%) und bei 66 von 145 Patienten in der Expansionsphase (45,5%). Das Ansprechen war unabhängig von der PD-L1-Expression (< 1% oder ≥ 1%). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) in der Eskalationsphase betrug 17,1 Monate und war in der Expansionsphase zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. Das Sicherheitsprofil der Eskalationsphase war konsistent mit dem in der Expansionsphase.Das geschätzte mediane Gesamtüberleben der Patienten in der Dosisexpansionsphase der Studie liegt bei 13,2 Monaten (13,2-NR) und in der Dosiseskalationsphase bei 15,0 Monaten (5,0-20,2). Zum Vergleich: Das mediane Gesamtüberleben mit Sorafenib in der SHARP-Studie betrug 10,7 Monate. Nach 18 Monaten lebten noch 46% der Patienten aus der Dosiseskalationsphase und in der Expansionsphase nach 9 Monaten noch 71%. Von den Sorafenib-naiven Patienten aus der Dosisexpansionsphase (n=69) hatten 15 (21,7%) ein objektives Ansprechen (ORR) und 30 (43,7%) eine Krankheitsstabilisierung. Die Lebensqualität war sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie mit Nivolumab über die beobachteten 25 Wochen stabil.

Basierend auf diesen ermutigenden Ergebnissen werden in der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate -459 Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab versus Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC geprüft. Eine weitere randomisierte Phase-III-Studie (KEYNOTE-240) prüft aktuell den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab gegen Best Supportive Care in der Secondline. Daneben laufen noch zahlreiche Studien, die die Rolle der Immunmodulation bei HCC weiter aufklären werden, u.a. auch zu Kombinationstherapien. Beispielsweise wird die Kombination von Durvalumab (PD-L1-Blocker) und Tremelimumab (CTLA-4-Blocker) vs. die Monotherapie mit Durvalumab oder mit Tremelimumab geprüft. Auch Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren mit Tyrosinkinase-Inhibitoren werden untersucht. Darüber hinaus gibt es eine Rationale für die Kombination lokaler Therapien mit Immuntherapie, um die Immunantwort zu erhöhen, sagte Ghassan.

(as)

Quelle: Oral Abstract Session, Abstr. 226, Gastrointestinal Cancers Symposium 2017, San Francisco

Literatur:

(1) El-Khoueiry A et al. J Clin Oncol 2015;3: LBA101.
(2) Melero I et al. Gastrointestinal Cancers Symposium 2017; Oral Abstract Session; Abstr. 226.
(3) Le D et al. N Engl J Med 2015;372: 2509-2520.

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