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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Februar 2015 Zielstruktur von Lenalidomid bei del(5q)-MDS entdeckt

ASH 2014

Die immunmodulierende Substanz Lenalidomid ist hoch effektiv in der Therapie des Multiplen Myeloms und der Myelodysplastischen Syndrome (MDS) mit 5q-Deletion. Die 5q-Deletion ist mit etwa 20% die häufigste zytogenetische Anomalie bei MDS. Die Targets von Lenalidomid beim Multiplen Myelom sind bekannt. Jetzt hat eine Arbeitsgruppe auch die Zielstruktur von Lenalidomid in del(5q)-MDS entschlüsselt. Emma C. Fink präsentierte stellvertretend für ihre Arbeitsgruppe die Ergebnisse erstmals auf dem ASH in San Francisco (1).

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Mittels quantitativer Proteomanalyse in der myeloiden Zellline KG-1 identifizierte die Arbeitsgruppe um E. Fink und J. Krönke als ein neues Target die Casein-Kinase 1 alpha 1 (CSNK1A1). Der Genlocus dieser Kinase liegt in einem Bereich, der bei der del(5q)-MDS deletiert wurde, so dass del(5q)-Zellen nur noch eine Kopie des CSNK1A1-Gens besitzen. Die Haploinsuffizienz von CSNK1A1 macht die del(5q)-Zellen sensitiv für Lenalidomid und könnte die klinische Wirkung von Lenalidomid bei del(5q)-MDS erklären. Frühere Studien hatten schon gezeigt, dass CSNK1A1 ein therapeutisches Target im AML-Mausmodell ist.

Die Arbeitsgruppe wies nach, dass Lenalidomid dosisabhängig die CSNK1A1-Proteinspiegel in multiplen humanen Zelllinien reduziert, ohne jedoch die CSNK1A1-mRNA-Level zu verändern. Ursache dieser Abnahme ist ein indirekt durch Lenalidomid induzierter Abbau von CSNK1A1. Lenalidomid aktiviert eine Ubiquitinligase, die CSNK1A1 als Substrat erkennt, und mit mehreren Ubiquitinmolekülen markiert. Eine solche Mehrfachubiquitinierung gilt als Abbausignal und führt in der Regel zur Degradation im Proteasom.

Lenalidomid und auch andere IMiDs (Immunmodulatoren) binden an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Zusammen mit anderen Proteinen bildet CRBN einen Komplex, bekannt als die CRBN-CRL4-Ubiquitin-Ligase. Die Arbeitsgruppe um Fink konnte in weiteren Experimenten die Kinase CSNK1A1 als Substrat dieser Ubiquitin-Ligase identifizieren (Abb. 1). In einer Co-Immunpräzipitation führte die Zugabe von Lenalidomid zu einer Interaktion zwischen CRBN und der CRL4-Ubiquitin-Ligase und damit zu einer Aktivierung der Ubiquitin-Ligase. Im Gegensatz dazu wurde der Lenalidomid-induzierte Abbau von CSNK1A1 durch die vollständige Inaktivierung des CRBN-Gens verhindert. Diese Experimente zeigen, dass Lenalidomid in der Lage ist, die Ubiquitin-Ligase zu aktivieren, wodurch das Protein CSNK1A1 ubiquitiniert und degradiert wird.

 

Abb. 1: CSNK1A1 als therapeutisches Target bei MDS.

Abb. 2: IKZF1 als therapeutisches Target beim Multiplen Myelom.
 

Weitere Experimente bekräftigen diese These, denn auch nach Aktivierung der CRBN-CRL4-Ubiquitin-Ligase durch Lenalidomid konnte der Abbau von CSNK1A1 noch verhindert werden, nämlich dann, wenn ein Proteasom-Inhibitor hinzugegeben oder die Ubiquitin-Ligase inhibiert wurde. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass die Abnahme von CSNK1A1 zu einer Erhöhung des Tumorsuppressors p53 führt (2).

Beim Multiplen Myelom sind die lymphoiden Transkriptionsfaktoren IKZF1 und IKZF3 (Ikaros family zinc finger 1 und 3) als Zielstruktur von Lenalidomid bekannt, deren Ubiquitinierung und Abbau ebenfalls durch Lenalidomid gesteuert werden (Abb. 2) (3, 4). Der Verlust dieser beiden Proteine erklärt die Wachstumshemmung durch Lenalidomid von Multiplen Myelom-Zellen.

Schlussfolgerung: Lenalidomid induziert die Ubiquitinierung von CSNK1A1 durch die CRBN-CRL4-Ubiquitin-Ligase und leitet dadurch den subsequenten Abbau von CSNK1A1 ein (5). Die Haploinsuffizienz von CSNK1A1 macht del(5q)-Zellen sensitiv für eine Lenalidomid-Therapie und resultiert in einem p53-abhängigen Zelltod. Eine Überexpression von CSNK1A1 reduziert die Lenalidomid-Empfindlichkeit in Proben von MDS-Patienten mit del(5q).

as

Literaturhinweise:
(1) Fink E, Krönke J et al. ASH 2014, Abstr #4
(2) Schneider et al. Cancer Cell 2014.
(3) Krönke et al. Science, 2014.
(4) Lu et al. Science, 2014.
(5) Macbeth et al. Abstr #3606.


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