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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Zielsetzung adjuvanter Therapiemaßnahmen beim Prostatakarzinom

Axel Heidenreich, Klinik und Poliklinik für Urologie, Medizinische Einrichtungen der Universität zu Köln

Die effektive Auslöschung residueller Mikrometastasen nach radikaler Tumorchirurgie mit dem Ziel der Überlebensverlängerung stellt die primäre Zielsetzung jeglicher adjuvanter Therapiemaßnahmen lokal fortgeschrittener Malignome dar. Sekundäre Behandlungsziele können die Verlängerung des progressionsfreien sowie des symptomfreien Überlebens darstellen. Die klinische Effektivität adjuvanter Therapieoptionen beim Prostatakarzinom (PCA) muss sich nicht nur an diesen Definitionen orientieren, zudem muss der natürliche Krankheitsverlauf einer PSA-Progression nach lokalen Therapiemaßnahmen mit kurativer Intention berücksichtigt werden. Pound et al. untersuchten in diesem Zusammenhang den Verlauf von 315 Patienten mit PSA-Progression nach radikaler Prostatektomie (RP). Das mittlere Zeitintervall bis zum Nachweis von Metastasen lag bei 8 Jahren mit einer 5-Jahres-Metastasenfreiheitsrate von 63%. Die mittlere Zeit vom Metastasennachweis bis zum tumorbedingten Tod wurde mit ca. 5 Jahren angegeben, so dass die mittlere Überlebenszeit nach PSA Progress ohne adjuvante Therapiemaßnahmen bei ca. 13 Jahren liegt.
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Definition von Hochrisikogruppen nach RP
Präoperativer PSA Serumspiegel > 15ng/ml, Gleason Score 8-10, Anzahl oder prozentualer Anteil der positiven Stanzbiopsien, Samenblaseninvasion, Tumorvolumen, multiple positive Absetzungsränder, pN+ sowie verschiedene molekulare Marker wie p53, p27, p16, Bcl-2, E-Cadherin wurden als ungünstige Prognosefaktoren nach RP definiert.
Basierend auf diesen prä- und postoperativen Markern wurden eine Vielzahl von Nomogrammen entwickelt, die die Rezidivrate nach RP, Strahlen- und Brachytherapie vorhersagen können. Die bisherigen Nomogramme sind derzeit klinisch nur für die Vorhersage einer PSA-Progression verlässlich nutzbar. Wie bereits erwähnt, beträgt die Zeitspanne zwischen dem ersten Nachweis eines PSA-Rezidivs und dem PCA-spezifischen Versterben bis zu 13 Jahren. Es bleibt unklar, ob diese Modelle auch diejenigen Patienten identifizieren können, deren PSA-Progress in einen PCA-spezifischen Tod führt. Nur dieses Patientenkollektiv würde von einer aggressiven adjuvanten Therapie effektiv profitieren. Derzeit ist eine PSA-Verdopplungszeit von 3 Monaten nach primärer RP der einzige bekannte Marker, der mit dem PCA-spezifischen Überleben korreliert. Dieser Marker wird jedoch in derzeitig klinisch gebräuchlichen Prädiktionsmodellen nicht genutzt.

Adjuvante Therapie des PCA nach RP: Stadium pT3a/bpN0
Patienten mit extrakapsulärer Extension oder Samenblaseninvasion werden als Risikogruppe für das Auftreten eines frühen PSA-Rezidivs angesehen. Der Einsatz adjuvanter Therapieoptionen muss jedoch bei jedem Patienten individuell und kritisch reflektiert werden, wie die nachfolgenden Daten zu den natürlichen Krankheitsverläufen dokumentieren.
Kausik et al. [17] untersuchten den natürlichen Verlauf von 842 Patienten mit pT3a/b PCA nach RP und konnten zeigen, dass die Rezidivfreiheitsrate bei R0-Situation ohne adjuvante Maßnahmen nach 5 Jahren bei 76% lag.
In einer weiteren Arbeit beschreiben Han et al. bei pT3b und pTxpN1 PCA biochemische Rezidivraten von 70% bzw. 90% und verdeutlichen das biologisch aggressive Potential dieser Subentität des PCA. Allerdings scheinen die hohen und früh auftretenden PSA- Rezidivraten bei 5-, 10- und 15-Jahresüberlebensraten von 99%, 96% bzw. 90% keinen unmittelbaren Einfluss auf das tumorspezifische Überleben zu nehmen. In diesem Zusammenhang konnten Amling et al. zeigen, dass besonders die Patienten mit einem präoperativen PSA > 10ng/ml, einem Gleason Score ≥ 7 sowie einer begleitenden DNA-Aneuploidie gefährdet sind, ein PSA-Rezidiv innerhalb des ersten postoperativen Jahres zu entwickeln. 0
Hull et al. beschreiben in ihrem Kollektiv von 1.000 konsekutiven Patienten die tumorspezifische 10-Jahresüberlebensrate bei pT3a und pT3b mit 97% bzw. 94%, die damit nicht geringer lag als diejenige der Patienten mit lokal begrenztem PCA. Allerdings fand sich erwartungsgemäß ein signifikanter Unterschied bezüglich der biochemischen Rezidivrate, die bei 76% (pT3a) und 37% (pT3b) im Vergleich zu 95% (pT2) gelegen war.
Derzeit existieren nur wenige Studien, die den möglichen Benefit einer adjuvanten Therapie nach RP bei pT3b PCA untersucht haben. Die Mayo Klinik berichtet über eine vergleichende Untersuchung von 550 und 157 Patienten, die eine verzögerte bzw. adjuvante Androgendeprivation erhielten. Nach einem mittleren Follow-up von 8,5 Jahren weist die Gruppe der adjuvant therapierten Patienten einen signifikanten Benefit bezüglich des biochemischen sowie des metastasenfreien Überlebens auf. Die mittleren tumorspezifischen 10-Jahresüberlebensraten wiesen mit 87±1,7 und 95±2,1% jedoch keine statistisch signifikanten Differenzen zwischen den Gruppen auf.
Nach einem mittleren Follow-up von 3 Jahren lassen die Daten des Early Prostate Cancer Program eine signifikante Reduktion der Progressionsraten aller Patientengruppen erkennen. Nur 17% der Patienten in der Bicalutamidgruppe, jedoch 33% der Patienten in der Kontrollgruppe wiesen einen Progress auf. Bis dato zeigte sich aufgrund der kurzen Nachbeobachtungsintervalle kein Unterschied für das tumorspezifische Überleben. Es hat sich aber heraus kristallisiert, dass Patienten mit undifferenziertem PCA (Gleason 8-10) nicht von der adjuvanten Bicalutamidgabe profitieren.
Zusammenfassend unterstützen die publizierten Daten nicht den generellen unkritischen Einsatz adjuvanter Therapiemaßnahmen in der Gruppe der Patienten mit Samenblaseninvasion, da sich bisher nur ein positiver Einfluss auf die biochemische Rezidivrate, nicht jedoch auf das tumorspezifische Überleben darstellen ließ.

Undifferenziertes PCA (pTxpN0Gleason 8-10)
Undifferenzierte PCA weisen eine hohe Proliferationsrate sowie ein erhöhtes Risiko okkulter systemischer Mikrometastasen auf und werden als Risikokollektiv für frühe biochemische Rezidive angesehen. Studien aus früheren Jahren beschreiben eine tumorspezifische 10-Jahresüberlebensrate von nur 34% sowie ein metastasenfreies Überleben von nur 26%. In einer vergleichenden Untersuchung berichten Zincke et al. über 10- und 15-Jahresüberlebensraten von 82% bzw. 71% bei Patienten mit einem Gleason 7-10 PCA, die deutlich niedriger liegen als bei PCA mit günstiger Differenzierung (90% bzw. 82%). Diese Daten veranlassen viele Zentren dazu, adjuvante endokrine Manipulationen bei entsprechenden Patienten einzuleiten. Allerdings führt die frühzeitige Androgendeprivation nicht zwangsläufig zu einer Verbesserung des rezidivfreien Überlebens, wie unsere Gruppe kürzlich zeigen konnte. Unter 145 konsekutiven Patienten, die aufgrund ungünstiger Risikofaktoren unmittelbar nach RP adjuvant androgendepriviert wurden, erlitten alle Patienten mit einem Gleason 8-10 PCA innerhalb von 5 Jahren ein PSA-Rezidiv. Ähnlich unserer Erfahrungen konnten weder Hawkins et al. noch Oefelein und Mitarbeiter einen Benefit der adjuvanten Androgendeprivation bezüglich des tumorspezifischen Überlebens in dieser speziellen Patientengruppe dokumentieren.
Werden adjuvante Therapieoptionen in der Gruppe der Gleason 8-10 PCA in Erwägung gezogen, sollten in erster Linie Patienten mit weiteren ungünstigen Risikofaktoren (pT3b, pTxpN1) berücksichtigt werden. Neben der alleinigen Hormontherapie müssen wahrscheinlich multimodale Therapiekonzepte wie die frühzeitige Chemotherapie bedacht werden, da sich die undifferenzierten PCA durch einen hohen Anteil primär hormonrefraktärer Zellklone auszeichnen. 1

pTxpN1-2 PCA
Wird die Rationale der adjuvanten Therapie bei Patienten mit lymphknotenpositivem PCA nach RP diskutiert, trifft man neben der Tatsache fehlender prospektiv randomisierter Studien auf folgende Probleme:
(1) Die meisten Serien stammen aus der prä-PSA Ära und beinhalten Patienten mit großvolumigen Lymphknotenmetastasen
(2) alle Studien sind retrospektiv und beinhalten gut selektionierte Patienten
(3) biochemische Progressraten münden nicht zwangsläufig in verbesserten Überlebensraten
(4) keine der adjuvanten Studien hat Aspekte der Lebensqualität unter Therapie berücksichtigt.

Trotz vieler, die unmittelbare endokrine Therapie befürwortender Studien existiert derzeit kein überzeugender Beweis der Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens durch die adjuvante Behandlung. Es erscheint deshalb sinnvoll, die natürlichen Krankheitsverläufe bei positivem Lymphknotenstatus nach RP als Monotherapie zu analysieren. Tabelle 1 berücksichtigt die Behandlungsresultate früher Serien, die eine tumorspezifische 10-Jahresüberlebensrate von ca. 70% beschreiben. Srignoli et al. konnten in ihrem Kollektiv von 113 Patienten Risikofaktoren für die frühe Entwicklung von systemischen Metastasen definieren und sehen dieses Hochrisikokollektiv als ideal für die Einleitung adjuvanter Therapiemaßnahmen an. Patienten mit einem Metastasendurchmesser >2cm oder einem Gleason 8-10 PCA zeigten signifikant höhere 5-Jahresrezidivraten (50% bzw. 15%) als Patienten mit kleineren Lymphknotenmetastasen bzw. einem gut differenziertem PCA (85% bzw. 82%).
In der PSA-Ära stehen nur wenige Untersuchungen zur RP als Monotherapie bei lymphonodulär metastasiertem PCA zur Verfügung. Hull et al. berichten in ihrer Serie von 1.000 konsekutiven Patienten über 68 Männer mit lymphatischer Mikrometastasierung, die keiner adjuvanten Therapie zugeführt wurden. Obwohl 70% bzw. 90% der Patienten innerhalb von 10 Jahren systemische Metastasen bzw. ein biochemisches Rezidiv entwickelten, betrug die tumorspezifische 10-Jahresüberlebensrate 90% und unterschied sich nur marginal von pathohistologisch organbegrenzten PCA.
Zincke et al. verglichen 77 N+ Patienten ohne adjuvante Hormontherapie mit 293 N+ Patienten, die nach RP eine sofortige Androgendeprivation erhielten. Obwohl sich die Rezidivraten nach 5 (20% vs. 59%) und 10 Jahren (24% vs. 66%) signifikant unterschieden, konnten die Autoren zwischen beiden Gruppen keine signifikanten Differenzen in den tumorspezifischen Überlebensraten nach 5 (90% vs. 88%) und 10 Jahren (80% vs. 71%) darstellen.
In einer weiteren Studie untersuchten Bader et al. den Einfluss der RP mit extendierter pelviner Lymphadenektomie auf die Progressionsraten und das Überleben bei Patienten mit lymphknotenpositivem PCA. Nach einem mittleren Follow-up von 45 Monaten lagen die tumorspezifischen, rezidivfreien und symptomfreien Überlebensraten bei 78%, 24% und 21%. Mittels Multivarianzanalyse wurde die Anzahl der betroffenen Lymphknoten als einziger prognostisch bedeutsamer Risikofaktor identifiziert, der mit der Progressionsrate korrelierte.
In der größten Serie von 790 Patienten beschreiben Seay et al. nach einem mittleren Follow-up von 6,5 Jahren die Therapieergebnisse nach RP und sofortiger Androgendeprivation bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen. Die tumorspezifischen Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 5 und 10 Jahren werden mit 91% und 78% angegeben und unterscheiden sich nicht wesentlich von den Daten der chirurgischen Monotherapie. Unter Berücksichtigung des DNA-Ploidiestatus zeigte sich 15 Jahre nach RP ein Vorteil der adjuvanten Therapie für die diploiden PCA: die 5-, 10- und 15-Jahresüberlebensraten mit adjuvanter Androgendeprivation betrugen 94%, 86% bzw. 83% während die Patienten ohne adjuvante Therapie Überlebensraten von 97%, 83% und 49% aufwiesen. Nicht-diploide PCA profitierten nicht von dem adjuvantem Hormonentzug. Es wird deutlich, dass ein Benefit der adjuvanten Therapie frühestens 10 Jahre nach Beginn erwartet werden kann, so dass Alter und Komorbiditäten in die Indikationsstellung einfließen müssen.
Ähnliche Daten wurden in einer retrospektiven Analyse von unserer Arbeitsgruppe publiziert, die den Einfluss der adjuvanten Hormontherapie bei 145 Patienten mit pN+ Status nach RP analysierte. Die Anzahl positiver Lymphknoten (> 2), Samenblasenbefall sowie ein Gleason Score 8-10 waren ungünstige Prognosefaktoren und mit einem PSA-Rezidiv innerhalb von 5 Jahren nach Institution der Hormondeprivation vergesellschaftet. Die Resultate decken sich mit den Ergebnissen von Srignoli et al., die zeigten, dass 82% der Männer mit einem Gleason Score ≥ 8 ein systemisches Rezidiv entwickelten, während dies nur bei 15% der Patienten mit einem Gleason 5 bis 7 der Fall war.
Die ECOG führte die einzige prospektiv randomisierte Studie zur klinischen Effektivität der adjuvanten Hormondeprivation bei PCA mit positiven Lymphknoten durch. Nach einem mittleren Follow-up von 7,1 Jahren zeigte sich in der Gruppe der adjuvant therapierten Patienten ein signifikanter Vorteil des progressionsfreien (81% vs. 92%) sowie des tumorspezifischen Überlebens (96% vs. 70%). Die Studie wird aus verschiedenen Gründen heftig kritisiert: es wurden nur 98 der initial angedachten über 200 Patienten rekrutiert, so dass die statistische Validität in Frage gestellt werden muss. Zudem erscheinen die Sterberaten ungewöhnlich hoch im Vergleich zu den zitierten älteren Serien, die bei alleiniger RP 10-Jahresüberlebensraten von 90% angeben.

Zusammenfassend resultiert die adjuvante Hormontherapie nach RP bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen gegenüber der Surveillance in einer signifikant höheren progressionsfreien Überlebensrate. Ein Überlebensbenefit konnte bisher nur für diploide PCA nach mindestens 10jähriger Therapie erzielt werden. Die bisherigen Daten der Literatur verdeutlichen, dass die Gruppe der pN+ Patienten per se ein heterogenes Patientenkollektiv mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen darstellt. Als Risikogruppe mit möglichem Benefit einer adjuvanten Therapie könnten PCA mit hohem Gleason Score (8-10) und ausgedehnten Lymphknotenmetastasen gelten. 2

Adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie
Die postoperative Bestrahlung der Prostataloge wird als adjuvante Therapiemaßnahme für Patienten mit hohem lokalem Rezidivrisiko nach RP angesehen. Positive Absetzungsränder, extrakapsuläre Extension sowie ein hoher Gleason Score sind als solche Risikofaktoren etabliert. In aktuellen Serien zu RP bei klinisch lokalisiertem PCA wird die Frequenz positiver Absetzungsränder mit bis zu 25% angegeben, so dass jährlich ein großes Patientenkollektiv potentiell für die adjuvante Radiatio in Frage kommt. Betrachtet man die prognostische Signifikanz der beschriebenen Risikofaktoren detaillierter, muss die Indikation zur adjuvanten Bestrahlung durchaus kritischer gestellt werden.
Obwohl der Nachweis positiver Absetzungsränder mit einem höheren lokalen Rezidivrisiko vergesellschaftet ist als PCA mit tumorfreien Absetzungsrändern (6.9%), erleiden nur ca. 50% der Risikopatienten tatsächlich ein Lokalrezidiv (Tabelle 2). Das biochemische rezidivfreie Überleben 10 Jahre nach RP liegt trotz positiver Absetzungsränder zwischen 42% und 70% (durchschnittlich 55,9%). Basierend auf diesen Daten würden bis zu 50% der Hochrisikopatienten unnötig der adjuvanten Radiatio zugeführt und den möglichen therapieassoziierten Komplikationen ausgesetzt werden. Es erscheint sinnvoll, eine individuelle Therapieentscheidung auf der Grundlage multipler Risikofaktoren zu treffen.
Öbek et al. identifizierten das Vorliegen multipler positiver Absetzungskanten, ein Alter > 70 Jahre, einen präoperativen PSA-Serumspiegel > 10ng/ml sowie einen postoperativen Gleason Score > 7 als signifikante Prädiktoren eines lokalen Frührezidivs.
Grossfeld et al. [43] entwickelten auf der Grundlage retrospektiver Datenanalysen einen statistischen Entscheidungsbaum zur postoperativen Radiatio nach RP. Sie empfehlen bei der Kombination Gleason > 8, multiple positive Absetzungsränder, fehlender Samenblasenbefall, fehlende vesikale Absetzungsränder die sofortige Bestrahlung der Prostataloge, die nicht nur in einer signifkant günstigeren lokalen Tumorkontrolle mündet, sondern zudem eine signifikant höhere tumorspezifische Überlebensrate bewirkt als die verzögerte Radiatio (Tabelle 3). Ein abwartendes Vorgehen wird bei Patienten mit einem präoperativen PSA < 15ng/ml sowie einer isolierten positiven Absetzungskante empfohlen. Bei diesem Patientenkollektiv bedingt die verzögert einsetzende Bestrahlung im PSA-Progress identische Therapieergebnisse wie die sofortige Radiatio – vorausgesetzt die Bestrahlung wird bei PSA-Serumspiegeln ≤ 1 initiiert.

Adjuvante Therapie nach primärer Radiatio des PCA
Anders als bei Risikopatienten nach RP scheint die Frage der adjuvanten Hormontherapie nach perkutaner Bestrahlungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCA auf dem Boden prospektiv randomisierter Studien geklärt zu sein.
Bolla et al. randomisierten 415 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCA in den Bestrahlungsarm (70 Gy) bzw. in den Kombinationsarm der perkutanen Radiatio mit begleitender LHRH-Gabe über 3 Jahre. Nach einem mittleren Follow-up von 66 Monaten zeigte sich für die Kombinationstherapie ein signifikanter Benefit bezüglich des rezidivifreien und des gesamten 5-Jahresüberlebens. Rezidivfreies und Gesamtüberleben betrugen für den Bestrahlungsarm 40% bzw. 62% im Vergleich zu 74% und 78% für den Kombinationsarm.
In einer weiteren Studie randomisierten Pilepich et al. 471 Patienten in den Arm der Bestrahlungstherapie bzw. in den Arm der kombinierten Radiohormontherapie. Nach einem mittleren Follow-up von 6,7 Jahren zeigte sich in der Gruppe der Radiohormontherapie ein deutlicher Benefit bezüglich der lokalen Rezidivrate (30% vs. 42%), der Frequenz systemischer Metastasen (34% vs. 45%) sowie der biochemischen Rezidivrate (PSA >1,5ng/ml; 16% vs. 3%). Ein Überlebensvorteil konnte für die Radiohormontherapie jedoch nicht dargestellt werden. Zudem konnten die Autoren zeigen, dass die adjuvante Androgendeprivation bei den Patienten mit günstiger Gleason-Differenzierung zu entsprechenden Befunden führte, während Patienten mit einem entdifferenzierten PCA nicht von der adjuvanten Therapie profitierten.
Lawton et al. [51] analysierten die Langzeitresultate der adjuvanten LHRH-Gabe nach Radiotherapie im Vergleich zur Radiotherapie alleine an 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCA; die Androgendeprivation nach Bestrahlungstherapie wurde bis zum ersten Zeichen einer klinischen Progression kontinuierlich fortgeführt. Nach einem Follow-up von 8 Jahren lag die Rate der Lokalrezidive und der systemischen Metastasen signifikant niedriger, das rezidivfreie Überleben gemessen an einem PSA < 1,5ng/ml signifikant höher als in der Gruppe der alleinigen Strahlentherapie. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben sowie das tumorspezifische Überleben konnte nur für die Subgruppe der Patienten mit einem Gleason 8-10 PCA ohne erfolgte RP dokumentiert werden.
Zusammenfassend führt die adjuvante Androgendeprivation nach perkutaner Bestrahlungstherapie eines lokal fortgeschrittenen PCA zu einem deutlich verbesserten Therapieergebnis und sollte als Standard betrachtet werden.

Zusammenfassung und Ausblick
Nach RP weisen ca. 20-40% der Patienten pathohistologische Risikofaktoren auf, die mit einem erhöhten lokalen oder systemischen Rezidivrisiko verbunden sind. Zu den etablierten ungünstigen Prognosefaktoren zählen ein präoperativer PSA-Serumspiegel > 15ng/ml, multiple positive Absetzungsränder, Samenblaseninvasion, Lymphknotenmetastasen und ein Gleason Score von 8-10. Trotz des mit diesen Parametern verbundenen erhöhten Rezidivrisikos erscheint eine generelle adjuvante Hormon- oder Strahlentherapie nicht gerechtfertigt, da keine der beiden Therapieoptionen einen Überlebensbenefit gegenüber der verzögert einsetzenden Behandlung erbracht hat. Es erscheint somit sinnvoll, die Indikation zu adjuvanten Therapiemaßnahmen auf dem Boden eines individuellen risikoadaptierten Algorithmus zu erstellen. Die adjuvante Bestrahlung der Prostataloge ist für Patienten mit multiplen positiven Absetzungsrändern, fehlender Samenblasen- und Lymphknoteninvasion sowie einem präoperativen PSA-Spiegel > 15ng/ml indiziert, da sich gegenüber der verzögerten Radiatio deutlich verbesserte Behandlungsergebnisse darstellen (Tabelle 4). In allen anderen Fällen ist eine abwartende Haltung mit verzögertem Bestrahlungsbeginn gerechtfertigt, wenn die Radiatio bei PSA-Werten < 1,5 ng/ml initiiert wird.
Die adjuvante Hormontherapie erscheint bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCA (pT3b, pTxN+) in Assoziation mit einem Gleason Score 8-10 und hohen präoperativen PSA-Serumspiegeln gerechtfertigt. Es bleibt allerdings zu berücksichtigen, dass die bisherige Studienlage zur adjuvanten Hormontherapie nach RP einen Überlebensvorteil bei gut selektionierten Patienten erst > 10 Jahre nach Therapiebeginn erwarten lässt.
Zukünftig wird es notwendig sein, auf dem Boden prospektiv validierter biostatistischer Risikomodelle eine Subgruppe von Patienten mit hohem Rezidivrisiko innerhalb der ersten 1-3 Jahre nach RP zu identifizieren, um innovative und aggressive Therapieoptionen zu evaluieren. Dieses Hochrisiko-Kollektiv weist bereits hormonrefraktäre PCA-Klone im Primärtumor auf, so dass die alleinige Androgendeprivation nicht die ideale Therapievariante darstellt, sondern Multidrug-Regime wie die kombinierte Chemohormontherapie mit Bisphosphonaten sinnvoll erscheinen. 3

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