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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Juli 2009 Zielgerichtete Therapien beim Ovarialkarzinom

B. Schmalfeldt, A. Burges, P. Harter, Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar für die AGO Studiengruppe Genitaltumoren.

Mit dem Einsatz der Targeted therapy wird derzeit eine Optimierung der Systemtherapie des Ovarialkarzinoms angestrebt. Der folgende Artikel gibt einen Überblick über derzeit verfügbare zielgerichtete Substanzen und Studienkonzepte beim Ovarialkarzinom sowie über die bereits vorliegenden Ergebnisse zu einzelnen zielgerichteten Ansätzen. Dabei ist der Fokus auf in Deutschland durchgeführte oder laufende Studien gerichtet.
ErbB Rezeptorfamilie

Eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) wird in 35 bis 70% der Ovarialkarzinome gefunden und ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die Hemmung der EGFR-Tyrosinkinase-Aktivität wurde mit den „small molecules“ ZD-1839 (Gefitinib) und OSI-774 (Erlotinib) und mit den monoklonalen Antikörpern Cetuximab und Matuzumab geprüft.


Erlotinib und Gefitinib

Mit Erlotinib wurde bei platinresistenten Patienten in einer kleinen Phase-II-Studie eine partielle Remission in 6% der Fälle und eine Stabilisierung der Erkrankung in 44% erreicht [14]. Ähnliche Ansprechraten werden mit Gefitinib erzielt. Nebenwirkungen sind in erster Linie akneiforme Exantheme und Diarrhoen, die in mehreren Fällen aufgrund ihres Schweregrades zu Studienabbrüchen geführt haben.
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Tabelle 1.: Targeted Therapies in klinischen Studien beim Ovarialkarzinom (Auswahl von Substanzen in abgeschlossenen oder laufenden Studien). TK (Tyrosinkinase), AK (Antikörper)

Die Kombination von Gefitinib mit Tamoxifen, die im Rahmen des AGO-Phase-II-Protokolls der AGO Studiengruppe AGO OVAR 2.6 geprüft wurde (http://www.ago-ovar.de) [26], führte trotz der in vitro beschriebenen Aufhebung der Tamoxifenresistenz durch die zusätzliche Gabe von Gefitinib zu keinem klinisch relevanten Ansprechen beim platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Ähnlich wie beim Lungenkarzinom scheint auch beim Ovarialkarzinom ein Zusammenhang zwischen seltenen EGFR-Mutationen und dem Ansprechen auf Gefitinib zu bestehen [23].
Ob die Addition von Erlotinib oder Gefitinib zu der Standardchemotherapie das progressionsfreie Überleben verbessern kann, wird derzeit in zahlreichen Studien untersucht. Eine Phase-III-Studie der EORTC prüft die Wirksamkeit von Erlotinib nach Abschluss der Erstlinientherapie bei Patientinnen mit hohem Risiko und Ansprechen auf die Kombinationstherapie.


Cetuximab, Trastuzumab und Lapatinib

Für den chimären Anti-EGFR-Antikörper konnten bisherige Studien in der Monotherapie nur minimale Effektivität bei mehrfach vorbehandelten Ovarialkarzinompatientinnen nachweisen. Eine HER-2/neu Amplifikation, die beim Ovarialkarzinom mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist, wurde nur in 5-8% der Fälle beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom nachgewiesen, weshalb Trastuzumab beim Ovarialkarzinom keine Therapieoption darstellt [7]. Der duale ErbB1/ErbB2 Inhibitor Lapatinib wird derzeit in Kombination mit Chemotherapie in mehreren Phase-II-Protokollen untersucht.


VEGF-Rezeptorfamilie

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF ist ein Angiogenesefaktor, der eine wichtige Rolle in der Progression und Aszitesbildung beim Ovarialkarzinom spielt. VEGF kann immunhistochemisch in 97% aller Ovarialkarzinome nachgewiesen werden.


Bevacizumab

Bevacizumab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper, der VEGF bindet und hierdurch die Neoangiogenese im Tumor hemmt. Bei Patientinnen mit platinsensiblem und refraktärem Ovarialkarzinomrezidiv konnten mit Bevacizumab als Monotherapie (15 mg/kg, q 21d) Ansprechraten von 17,7% erzielt werden, die mit der Effektivität einer Mono-Chemotherapie in dieser Situation vergleichbar sind [9].

Zu den leichten, in der Regel gut beherrschbaren Nebenwirkungen zählen Blutdruckanstieg und Proteinurie. Als schwere Nebenwirkungen können arterielle Thromboembolien (3-5%), Wundheilungsstörungen (1%) und gastrointestinale Perforationen (5%) auftreten. Das Risiko für das Auftreten einer gastrointestinalen Perforation nimmt mit der Zahl der Vortherapien zu und ist bei bestehender Ob-struktion und bei tumorösem Befall der Darmwand erhöht.

Derzeit prüfen zwei große internationale Studien Bevacizumab in der Firstline-Therapie. Die GOG 218 Studie ist eine dreiarmige, placebokontrollierte Studie, die den Standard Carboplatin/Paclitaxel mit Standard plus Bevacizumab 15 mg/kg simultan zur Chemotherapie oder simultan zur Chemotherapie und zusätzlich als Erhaltungstherapie untersucht. In der ICON 7/AGO OVAR 11 Studie, an der sich die AGO Studiengruppe beteiligt, wird der Standard Carboplatin/Paclitaxel nicht placebokontrolliert mit Standard plus Bevacizumab 7,5 mg/kg simultan und als nachfolgende Erhaltungstherapie über 12 Monate verglichen.


Sunitinib, Sorafenib und Pazopanib

Sunitinib (SU11248), Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar®) und Pazopanib (GW786034) zählen zu den niedermolekularen multifunktionellen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die den VEGF- und PDGF-Rezeptor, c-Kit oder die Raf-1 Kinase als molekulares Target haben und gleichzeitig Angiogenese und Zellproliferation hemmen können.
Sorafenib wird derzeit als Monotherapie bzw. in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel beim platinsensiblen Rezidiv untersucht. Weiterhin wird Sorafenib in Kombination mit Gemcitabine beim Rezidiv evaluiert. Als Grad 3 und 4 Toxizitäten wurden Hypertonie, Hand-Fuß-Syndrom, Hypokaliämie, Lympho- und Thrombopenie berichtet.
Die Monotherapie mit Sunitinib wurde im Rahmen einer Phase II Studie der (AGO OVAR 2.11) beim platinrefraktären Ovarialkarzinomrezidiv geprüft. Die Daten werden derzeit ausgewertet. Häufigste Nebenwirkung unter Sunitinib sind schwere Diarrhoen.

Pazopanib inhibiert selektiv die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR)-1, -2 and -3, c-kit und den platelet derived growth factor Rezeptor (PDGF-R). Beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom konnte mit Pazopanib gegenüber keiner Therapie eine Verbesserung der Ansprechrate gezeigt werden. Die Inzidenz eines Hand-Fuß-Syndroms, Exanthems, von Blutungsereignissen und Mukositis war niedrig [18]. Beim Ovarialkarzinomrezidiv konnte ein serologisches Ansprechen in einer kleinen Kohorte nachgewiesen werden [13]. Weiterhin wurde Pazopanib in der Firstline-Therapie im Rahmen einer Phase I Studie der Studiengruppe in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel getestet. Eine randomisierte Phase III Studie (AGO OVAR 16) mit sequentieller Gabe von Pazopanib im Anschluss an die Firstline-Therapie ist in Vorbereitung.


BIBF 1120, Vandetanib, VEGF-Trap

Eine weitere interessante Substanz, der VEGF-R-2 Tyrosinkinase Inhibitor BIBF 1120 (Vargatef), wurde in einer Phase-I-Studie in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel in der Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms in einer Studie der Studiengruppe OVAR untersucht (http://www.ago-ovar.de). In Planung ist eine randomisierte Phase-III-Studie der AGO (AGO OVAR 12) mit BIBF 1120 bzw. Plazebo in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel in der Firstline-Therapie des Ovarialkarzinoms.

Vandetanib (Zactima®) ist ein dualer Tyrosinkinase Inhibitor, der effektiv sowohl die VEGFR-2 als auch die EGFR Tyrosinkinase Aktivität inhibiert. Eine randomisierte Phase II Studie mit Vandetanib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin beim Ovarialkarzinomrezidiv ist von der AGO- Studiengruppe in Vorbereitung. Die häufigsten Grad 3 oder 4 Toxizitäten, die in einer Studie beim Bronchialkarzinom auftraten, waren Hautausschlag (18,2%) und Diarrhoe (13,6%), des weiteren Hypertonie und leichtgradige Verlängerungen des QTc-Intervalls [16].

VEGF-Trap ist ein Angiogenese-Inhibitor, der alle VEGF-A- Isoformen bindet und neutralisiert ebenso wie den plazentaren Wachstumsfaktor. Vorläufige Ergebnisse einer Phase-II-Studie bei platinresistenten Patientinnen zeigten eine Ansprechrate von 11%. Nebenwirkungen der Therapie sind Kopfschmerzen, Hypertonie und Diarrhoe [24].


Weitere zielgerichtete Substanzen

Imatinibmesylat (STI571, Gleevec) ist ein keines Molekül, das c-Kit, PDGFRa, PDGFRb und das Fusionsprotein BCR.ABL inhibiert. Als Monotherapie hat die Substanz beim Ovarialkarzinomrezidiv keine klinische Aktivität [11]. Die Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie beim Ovarialkarzinom wird derzeit in kleinen Studien untersucht.
Der Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) Signaltransduktionsweg, zu dem auch AKT und mTOR gehören, reguliert zahlreiche zelluläre Funktionen, die das Wachstum steuern und scheint eine Rolle bei der Entwicklung der Cisplatin-Resistenz bei Ovarialkarzinomzelllinien zu spielen. Temsirolismus, ein Rapamycin-Analog, das mTOR inhibiert, wird derzeit beim platinrefraktären Ovarialkarzinom untersucht.

Die Aktivierung der Proteinkinase Cß (PKCß) spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorzellproliferation, Apoptose und Tumorneoangiogenese. Enzastaurin ist ein oraler selektiver Inhibitor der PKCß, der auch die Phophorylierung von AKT hemmt. Enzastaurin wird in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel im Rahmen einer Phase-I-Studie in der Firstline Therapie des Ovarialkarzinoms in einigen Zentren in Deutschland untersucht.

Thalidomid hat verschiedene Effekte auf Zytokine und antiangiogenetische Wirkungen. In Phase-II-Studien konnte beim Ovarialkarzinomrezidiv für die Kombination Thalidomid plus Topotecan eine verbesserte Ansprechrate im Vergleich zur Monotherapie mit Topotecan gezeigt werden. Eine Bestätigung im Rahmen einer Phase-III-Prüfung steht aus [12].
Bei der schrittweisen Entstehung eines Ovarialkarzinoms aus einem gutartigen Tumor über einen Borderline Tumor hin zu einem invasiven Karzinom konnten Mutationen in KRAS bei serösen und muzinösen Karzinomen, bei serösen zusätzlich in BRAF nachgewiesen werden. Deshalb stellt der RAS-abhängige Signaltransduktionsweg ein Target in der Tumortherapie dar. Zu Substanzen, die hier interagieren, zählt Lonafarnib, ein Farnesyltransferase-Inhibitor (FTI), der sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Taxanen in vitro und in vivo Wirksamkeit zeigen konnte [19]. Der Effekt einer Addition von Lonafarnib zur Kombinationstherapie mit Carboplatin/Paclitaxel versus Kombinationstherapie alleine wurde von der Studiengruppe im Rahmen der AGO-OVAR 15 Studie untersucht (http://www.ago-ovar.de).

Der Proteasomenhemmstoff Bortezomib (PS 341)wurde beim Ovarialkarzinom in Kombination mit Carboplatin beim Rezidiv im Rahmen von Phase-I-und-II-Studien untersucht [1;22]. Die Effektivität dieser Substanz beim Ovarialkarzinom kann bisher nicht ausreichend beurteilt werden.


Zielgerichtete Antikörpertherapie

Oregovomab, ist ein monoklonaler Antikörper, der an das bei den meisten Ovarialkarzinomen nachweisbare Tumorantigen CA125 bindet. Oregovomab zeigte in einer randomisierten, plazebokontrollierten Studie mit 145 Patientinnen, von denen 73 Oregomovab als Konsolidierungstherapie erhielten, in einer „Intention To Treat“-Analyse keinen Überlebensvorteil. Ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben zeigte sich in der Subgruppe von Patientinnen mit Residualtumor < 2 cm und einem CA125-Wert < 65 U/mL als Ausdruck eines Ansprechens auf die Chemotherapie vor dem 3. Zyklus und einen CA125-Wert im Normbereich zum Zeitpunkt des Studienbeginns [4]. Eine Folgestudie, die Oregovomab genau in diesem Subkollektiv mit Komplettremission nach Firstline-Therapie untersuchte, konnte jedoch keine Effektivität dieser Substanz in der Konsolidierung aufzeigen [5].

Mit großem Interesse werden derzeit die Studien mit Abagovomab verfolgt. Abagovomab ist ein in Deutschland entwickelter muriner, monoklonaler, antiidiotypischer Antikörper, der das CA125-Antigen funktionell imitiert. Durch Immunisierung gegen das Antigen CA125 wird zunächst ein Antikörper gebildet (= Ab1-Antwort). Wird anschließend mit dem Ab1-Antikörper immunisiert, erhält man eine Ab2 Antwort und damit den antiidiotypischen Antikörper, der die Eigenschaften des ursprünglichen Antigens aufweist und eine spezifische humorale Immunantwort induzieren kann [25]. In der Rezidivsituation konnte bei Patientinnen mit Ansprechen auf Second- oder Thirdline-Therapie in 100% der Fälle eine Immunantwort erzielt werden [21]. Die Effektivität dieses antiidiotypischen Antikörpers gegen CA125 wird derzeit in einer internationalen multizentrischen Phase-III-Studie in der Primärtherapie bei Patientinnen mit Komplettremission nach 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel untersucht (http://www.ago-ovar.de). Die Studie hat bereits vollständig rekrutiert.

Catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3) ist ein trifunktionaler Antikörper, der gegen das EpCAM-Antigen auf der Tumorzelloberfläche gerichtet ist und über die CD3-Bindungsstelle und den Fcgamma-Rezeptor zytotoxische T-Zellen und Cytokine aktivieren kann. Das Tumorzellantigen EpCAM kann im Aszites bei 90% der rezidivierten Ovarialkarzinome nachgewiesen werden. In einer Phase-I/II-Studie beim Ovarialkarzinomrezidiv mit therapieresistentem Aszites konnte nach intraperitonealer Applikation des Antikörpers eine effektive Reduktion der Aszitesbildung und eine damit assoziierte Verlängerung des punktionsfreien Intervalles sowie ein signifikanter Rückgang der EpCAM-positiven Zellen im Aszites nachgewiesen werden [10]. Catumaxomab wurde auch im Rahmen einer Phase-IIa-Dosisfindungsstudie, der AGO-OVAR 2.10, beim platinrefraktären Ovarialkarzinomrezidiv geprüft (http://www.ago-ovar.de). Studienziel war die Selektion der besseren Dosisstufe basierend auf dem bestätigten Tumoransprechen nach RECIST-Kriterien. In diesem Patientinnenkollektiv konnte keine klinisch relevante Effektivität dieses Antikörpers gezeigt werden. Zudem traten Probleme in Zusammenhang mit der Katheterplazierung auf, wie sie auch von den Studien mit intraperitonealer Zytostatikagabe bekannt sind.

Eine Überexpression des Folatrezeptors a kann in mehr als 70% der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome nachgewiesen werden und persistiert auch beim Auftreten eines Rezidivs. Farletuzumab (MORAb 003) ist ein monoklonaler Antikörper, der an den Folatrezeptor a der Tumorzellen bindet und über das Fc-Fragment natürliche Killerzellen aktiviert. In einer Phase-II-Studie beim platinsensiblen Ovarialkarzinom, die das Ansprechen von Farletuzumab als Monotherapie und in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel untersucht hat, waren Ansprechraten und Dauer des Ansprechens der zielgerichteten Therapie mit MORAb 003 im Vergleich zu historischen Kontrollkollektiven ohne den Antikörper höher bzw. länger. Der Nachweis der Wirksamkeit von Farletuzumab im Rahmen einer randomisierten Studie steht jedoch aus [3].


Immunmodulation

In einer kleinen österreichischen Studie wurde in der Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms ein Trend für ein besseres progressionsfreies Überleben von Patientinnen mit Interferontherapie mit Interferon-Gamma plus Kombinationschemotherapie gegenüber der alleinigen Cisplatin/Cyclophosphamidgabe gezeigt [27], der sich aber in einer großen randomisierten Studie nicht bestätigte. Diese Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen, da die mit Interferon-gamma 1b behandelten Patientinnen ein kürzeres progressionsfreies Überleben aufwiesen als die Kontrolle ohne Interferontherapie [2].


Protease-Inhibitoren

In klinischer Prüfung befanden sich Inhibitoren, die gegen den Plasminogenaktivator vom Urokinase Typ (uPA), wie z.B. WX-UK1 und A6, ein von uPA abgeleitetes Peptid oder gegen verschiedene Matrixmetalloproteinasen (BAY 12-9566, Tanomastat und BMS-275291) gerichtet sind.

Tanomastat wurde in einer randomisierten Studie der Phase III in der Erhaltungstherapie nach abgeschlossener Firstline-Therapie des Ovarialkarzinoms getestet. Die Studie wurde aufgrund negativer Ergebnisse in anderen Indikationen nach Einschluss von 243 Patientinnen vorzeitig abgebrochen. Die bis dato vorliegenden Ergebnisse zeigten eine akzeptable Verträglichkeit. Ein Einfluss auf das Überleben durch die Therapie mit Tanomastat ließ sich nicht nachweisen [17].

Für BMS 275291 in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel konnte beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom kein positiver Effekt für das Überleben gegenüber der alleinigen Kombinationschemotherapie gezeigt werden. Die Toxizität war aber im experimentellen Arm erhöht [20]. Die oben erwähnten Substanzen, die in das uPA System eingreifen, wurden bisher nur in Phase I getestet [6]. Daten zum Nachweis der Effektivität dieser Therapien stehen noch aus.


Ausblick

Die aktuellen Studien werden zeigen, ob durch die Kombination von Chemotherapie und tumorbiologischen Therapieansätzen ein zusätzlicher Benefit für die Patientin erreicht werden kann. Voraussetzung für die Effektivität dieser neuen Substanzen ist eine exakte Aufklärung des Wirkmechanismus und die Charakterisierung der individuellen Tumoreigenschaften (z.B. durch Molecular Profiling). Auf diese Weise kann verhindert werden, dass in einem Subkollektiv hochwirksame Substanzen durch den ungerichteten Einsatz frühzeitig als ineffektiv eingestuft werden. Um der Patientin die Option für tumorbiologisch orientierte Therapieformen offen zu halten, sollte bei jeder Operation Tumorgewebe (unfixiert tiefgekühlt), Serum und Vollblut für spätere molekularbiologische, biochemische und immunhistochemische Untersuchungen asserviert werden. Hierfür sind ein Ethikvotum und die Zustimmung der Patientin erforderlich. Entsprechende Hinweise zur optimalen Asservierung und Aufbewahrung von Biomaterialien können über die AGO Kommission Translationale Forschung bezogen werden (http://www.ago-online.org).

Zu beachten ist das im Gegensatz zu zytostatischen Therapien unterschiedliche Toxizitätsprofil tumorbiologischer Substanzen, wie z.B. Hypertonus, Proteinurie, Gastrointestinale Perforation, Thromboembolien, Diarrhoen, Exantheme ect.. Der Einsatz neuer tumorbiologischer Substanzen ist daher außerhalb von Studien derzeit nicht zu empfehlen.


Fazit für die Praxis

Bisher konnte für keine der zielgerichteten Therapieansätze eine Verbesserung des Überlebens oder der Lebensqualitiät beim Ovarialkarzinom gegenüber den etablierten Zytostatikaschemata in randomisierten Studien nachgewiesen werden. Für einzelne Substanzen wie z.B. Bevacizumab konnten jedoch in Phase-II-Studien erfolgversprechende Ergebnisse gezeigt werden. Die Teilnahme an Studien mit zielgerichteten Substanzen wird dringend empfohlen. Von der Studiengruppe der AGO (http://www.ago-ovar.de) werden 2009 zwei Studien in der Primärtherapie und eine Studie in der Rezidivtherapie angeboten.

Sämtliche im Text erwähnte laufende Studien sind auf der Web Seite des U.S. National Institutes of Health (http://clinicaltrials.gov/) aufgeführt.

Internetlinks
Studiengruppe Genitaltumoren

http://www.ago-ovar.de
• zeigt die aktuellen Therapiestudien beim Ovarialkarzinom an

http://www.ago-online.org
• enthält die aktuellen Leitlinien zur
Therapie des Ovarialkarzinoms
• informiert über Stellungnahmen zu
aktuellen Themen

Abstract
B. Schmalfeldt, A. Burges, P. Harter, Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar
Application of targeted therapy in ovarian cancer is aimed to optimize systemic therapy. The present paper gives an overview of current research on targeted therapies and trials in ovarian cancer. A focus is placed on clinical trials with targeted therapies in Germany.

Keywords: targeted Therapy, ovarian cancer, study protocols

1
Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt

Frauenklinik und Poliklinik der
Technischen Universität München
Klinikum rechts der Isar
für die AGO Studiengruppe Genitaltumoren

Ismaninger Str. 22
81675 München
e-mail: barbara.schmalfeldt@lrz.tum.de


Literatur

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