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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2014 Zielgerichtete Therapie beim rezidivierten platinresistenten Ovarialkarzinom

DKK 2014 - Ovarialkarzinom

Ein "großes Problemfeld" stellt nach wie vor das rezidivierte Ovarialkarzinom dar, sagte Prof. Andreas du Bois, Essen, in einem Satellitensymposium auf dem Deutschen Krebskongress. 80% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom erleiden nach der platinhaltigen Erstlinientherapie ein Rezidiv. Im Gegensatz zum Mammakarzinom seien beim Ovarialkarzinom noch zu wenig Targets bekannt, und prädiktive Marker müssten dringend - nicht zuletzt auch wegen der hohen Medikamentenkosten - gefunden werden. Durch die Einteilung des Ovarialkarzinoms in molekulare Subtypen könnten sich nun neue Möglichkeiten für personalisierte Therapiestrategien ergeben, wie am Beispiels des Folatrezeptors gezeigt wurde.

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Beim Rezidiv des Ovarialkarzinoms wird unterschieden zwischen platinsensibel und platinresistent. Letzteres zeigt sich darin, dass innerhalb von 6 Monaten ein Rezidiv auftritt. Die Rezidivchirurgie nimmt einen großen Stellenwert ein, anschließend werden die Patientinnen mit einer nicht-platinhaltigen Mono-Chemotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (PLD), Topotecan, Gemcitabin oder Paclitaxel behandelt. Die Effektivität dieser Therapien ist jedoch limitiert. Für die zielgerichteten Therapien wie die Antiangiogenese mit Bevacizumab (1) gibt es derzeit keine Biomarker, die darüber Aufschluss geben könnten, welche Patientin von welcher Therapie am meisten profitiert, sagte  Prof. Sven Mahner, Hamburg. Einen ersten möglichen prognostischen Marker habe nun aber die Penelope-Studie (Pertuzumab in Platinum-resistant low HER3 mRNA epithelial ovarian cancer) (2) hervorgebracht, die Pertuzumab als besonders wirksam bei einer Subgruppe mit niedriger HER3 mRNA-Expression zeigen konnte.

Der MEK-Inhibitor Selumetinib war in der AGO-Ovar2.2-Studie (3) versus Paclitaxel mono erfolgreich, allerdings eignet sich der Nachweis einer RAS- oder RAF-Mutation bei MEK1/2 und dem MAPK-pathway nicht als Biomarker.

Vintafolide ist ein small-molecule-Konjugat aus Folsäure und dem Vincaalkaloid Desacetylvinblastinhydrazid. Ovarialkarzinomzellen benötigen Folsäure in großen Mengen und bilden daher Folatrezeptoren aus. Vintafolide wird als Vehikel eingesetzt, um das Vincaalkaloid in die Zielzelle zu transportieren, erläuterte Dr. Chris Leamon, Endocyte, Indiana, USA. Ca. 80% der platinresistenten Tumoren exprimieren den Folatrezeptor, von diesen wiederum weisen 40% den FR-Rezeptor in allen Tumorläsionen auf (=100% FR-positiv). Die Expression des Folatrezeptors bedeutet, dass der Tumor besonders aggressiv ist, sagte Nuklearmediziner Dr. Phil Kuo, Arizona, USA. Nachdem die Läsionen im CT identifiziert worden sind, wird im SPECT mittels Diagnostikum 99mTc-Etarfolatide untersucht, wie viele der Läsionen FR-positiv sind. Etarfolatide reichert sich nur in Folatrezeptor-positiven Läsionen an und kann so die Patienten identifizieren, die für eine Therapie mit Vintafolide geeignet sind. In künftigen Studien muss untersucht werden, in welchem Maße Patientinnen mit nicht 100% FR-positiven Tumorläsionen von Vintafolide profitieren.

In der Phase-II-Studie PRECEDENT (4) zeigte sich Vintafolide in Kombination mit PLD effektiver als PLD allein: 149 Patientinnen mit rezidiviertem platinresistenten Ovarialkarzinom mit maximal zwei Vorbehandlungen erhielten entweder 50 mg/m2 PLD alle 28 Tage oder PLD plus 2,5 mg Vintafolide 3x wöchentlich w1 und w3. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,7 Monate im PLD-Arm und 5,0 Monate im Kombi-Arm (p=0,031). Den größten Benefit hatten Patientinnen, die 100% FR-positive Läsionen aufwiesen - mit einem PFS von 5,5 Monaten (p=0,013) gegenüber nur 1,5 Monaten unter PLD. Lag eine FR-Positivität zwischen 10% und 90% vor, hatten die Patientinnen eine PFS-Verbesserung, Patientinnen mit FR-Negativität dagegen profitierten nicht. In der Phase-III-Studie PROCEED (NCT01170650)  (5) sollen diese Ergebnisse, die erstmals einen Überlebensvorteil einer zielgerichteten Therapie gegenüber der Standardtherapie beim platinresistenten Ovarialkarzinom-Rezidiv zeigt, überprüft werden, sagte Mahner. Die EMA hat den Zulassungsantrag für Vintafolide und das dazugehörige bildgebende Diagnostikum Etarfolatide als Orphan-Medikament Ende Januar 2014 angenommen.

ab

Literaturhinweise:
(1) Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2012; 30(suppl; Abstr LBA5002).
(2) Makhija S et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(7):1215-23. doi: 10.1200/JCO.2009.22.3354.
(3) Farley J et al. Lancet Oncol. 2013; 14(2): 134-140. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70572-7.
(4) Naumann RW et al. JCO, 2013 vol. 31 no. 35 4400-4406.
(5) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01170650?term=Endocyte&rank=1

MSD-Satellitensymposium "Neue Perspektiven der personalisierten Krebstherapie - Schwerpunkt Ovarialkarzinom." Berlin,19.02.2014.


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