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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Juni 2017
Seite 1/6
Zielgerichtete Therapie und Immuntherapie bei der AML

M. Janning, W. Fiedler, II. Medizinische Klinik für Hämatologie, Onkologie und Knochenmarkstransplantation mit Sektion Pneumologie, Universitäres Cancer Center Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst heterogene, klonale Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen. Durch das zunehmende Verständnis der Pathogenese, unter anderem mittels Genomsequenzierung, konnten verschiedene Treibermutationen identifiziert werden, die nun Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sind. Erste Erfolge zeigen sich hier durch die Zulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin. Die neuen Therapiestrategien umfassen neben FLT3-Inhibitoren epigenetische Regulatoren wie IDH- und DNMT-Inhibitoren, aber auch BCL2-Inhibitoren, welche die Fähigkeit der AML-Zellen zur Apoptose verstärken. Diese zeigen teils als Monotherapie, teils in Kombination mit Chemotherapie bei neudiagnostizierten oder rezidivierten Patienten gute Wirksamkeit. Im vorliegenden Artikel werden diese Substanzen vorgestellt und erste klinische Daten berichtet.
Die AML ist klinisch und biologisch eine sehr heterogene Krankheit. Obwohl wir in den letzten Jahren große Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie gemacht haben, hat sich die Therapie in den letzten 40 Jahren kaum geändert – und das liegt sicherlich nicht an einem Mangel an klinischen Studien. Durch Genomsequenzierung, z.B. im Rahmen des Cancer Genome Atlas Research-Projekts oder mit Arbeiten wie der von Papaemmanuil et al., konnten spezifische onkogene Driver-Mutationen bestimmt werden (1, 2). Aufgrund dieser Informationen wurden neue, zielgerichtete Therapien entwickelt, die nun in klinischen Studien getestet werden.

Verglichen mit anderen hämatologischen und onkologischen Erkrankungen wird eine zielgerichtete Therapie bei der AML noch wenig eingesetzt. Im Jahr 2000 wurde mit Gemtuzumab Ozogamicin ein mit dem Zellgift Calicheamicin konjugierter Antikörper, der sich gegen das CD33-Antigen auf AML-Blasten richtet, zugelassen. Er wurde allerdings 2010 wegen Nebenwirkungen und mangelnder Effektivität vom Markt genommen. Im Zuge neuerer Studiendaten wird jedoch mit einem erneuten Zulassungsantrag für bestimmte AML-Patienten gerechnet (s.u.). In Europa sind für die Behandlung von älteren Patienten, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen, die hypomethylierenden Agentien (HMAs) Azacitidin und Decitabin zugelassen, die unter anderem DNA-Methyltransferasen (DNMTs) gezielt hemmen (3, 4). Seit April 2017 ist nun in den USA der erste FLT3-Inhibitor, Midostaurin, für die Behandlung von FLT3-positiven AML-Patienten zugelassen (5). Zahlreiche zielgerichtete Medikamente befinden sich in klinischer Testung. Einige von ihnen werden hier im Detail vorgestellt.


Epigenetische Regulatoren

Ein Fokus liegt auf der Entwicklung von epigenetischen Regulatoren. Neben den IDH- und DNMT-Inhibitoren, die hier noch ausführlicher besprochen werden, gehören in diese Gruppe auch die BET(bromodomain and extraterminal proteins)-Inhibitoren, die sich in früher klinischer Testung befinden (z.B. OTX015, TEN0-10, GSK525762 oder CPI-0610) (Abb. 1).
 
Abb. 1: Neue Therapieansätze epigenetischer Regulatoren (3).
Abb. 1: Neue Therapieansätze epigenetischer Regulatoren (3).
 
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