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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2019 Zielgerichtete Kombinationstherapie beim malignen Melanom: Encorafenib und Binimetinib in der Praxis wirksam und verträglich

Interview mit PD Dr. Lisa Zimmer, Dermatologin und Oberärztin des Hauttumorzentrums am Universitätsklinikum Essen.

Im Interview gibt PD Dr. Lisa Zimmer, Dermatologin und Oberärztin des Hauttumorzentrums am Universitätsklinikum Essen, Einblick in das Therapiemanagement bei der zielgerichteten Kombinationstherapie des malignen Melanoms mit den BRAF/MEK-Inhibitoren Encorafenib (Braftovi®) und Binimetinib (Mektovi®).
Lisa Zimmer
Welche Besonderheiten hat die Kombination gegenüber anderen bereits zugelassenen BRAF/MEK-Inhibitoren?

Encorafenib hat im Vergleich zu den anderen Inhibitoren in präklinischen Zellexperimenten gezeigt, dass es eine deutlich längere Verweildauer an der BRAF-Kinase hat. Dadurch wird der Signalweg effektiver blockiert.


Wie schätzen Sie die aktuell beim ASCO präsentierten Ergebnisse aus der COLUMBUS-Studie* (1) ein?

Die 4-Jahres-Daten der COLUMBUS-Studie bestätigen, dass die Kombinationstherapie hinsichtlich Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) der Monotherapie klar überlegen ist. Unter der Kombination liegt das 4-Jahres-OS bei 39% und das PFS bei 25% (1). Eindrücklich ist auch die mediane Ansprechdauer von 16,1 Monaten. Erfreulich ist, dass sich das Sicherheitsprofil bestätigt hat: Wir sehen keine neuen Arten von Nebenwirkungen über diesen langen Beobachtungszeitraum.


Wie beurteilen Sie das Nebenwirkungsprofil von Encorafenib und Binimetinib?

Insgesamt ist die Kombination sehr gut handhabbar. Bei den klassentypischen Nebenwirkungen der BRAF- und MEK-Inhibitoren stehen gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen im Vordergrund. Diese sind bei Encorafenib und Binimetinib nicht höher als bei vergleichbaren Inhibitoren (2). Weiterhin sehen wir bei über 25% der Patienten Arthralgien und einen Anstieg der Kreatinkinase (CK). In den meisten Fällen kommt es unter körperlicher Belastung zu diesen CK-Anstiegen, d.h. die Patienten haben keine klinischen Symptome und die CK normalisiert sich bei körperlicher Schonung rasch wieder. Hypertonie und Pyrexie sehen wir bei 15-20% der Patienten. Photosensitivität tritt nur sehr selten auf  (3).


Was können Sie über Ihre Erfahrungen beim Nebenwirkungsmanagement berichten?

Patienten fällt es in der Regel leichter, mit den typischen Nebenwirkungen umzugehen, wenn sie im Vorfeld gut darüber aufgeklärt werden. Zur Vorbeugung eines CK-Anstiegs sollten die Patienten unter der Therapie schwere körperliche Belastungen vermeiden und trotz der geringen Wahrscheinlichkeit für eine Photosensitivität auf ausreichenden Sonnenschutz hingewiesen werden. Sehstörungen wie verschwommenes Sehen können auftreten. Diese sind meist spontan regredient, dennoch muss bei Sehstörungen immer eine Vorstellung beim Augenarzt erfolgen. Aus meiner Erfahrung sind alle Nebenwirkungen sehr gut behandelbar (2). In den seltensten Fällen müssen wir Patienten aufgrund von Nebenwirkungen stationär aufnehmen.


Wie häufig ist eine Dosismodifikation bei Encorafenib und Binimetinib nötig?

Bereits in der Zulassungsstudie zeigte sich, dass im Kombinationsarm deutlich weniger Dosismodifikationen im Vergleich zur Monotherapie vorgenommen werden mussten (3, 4). Auf diese Weise kann eine sehr hohe Dosisintensität und damit auch eine bestmögliche Wirksamkeit erreicht werden.


Welchen Einfluss hat eine moderne zielgerichtete Kombinationstherapie auf die Lebensqualität der Patienten?

Mit der Kombinationstherapie steht uns heute eine im Vergleich zur Monotherapie wirksamere und besser verträgliche Therapieoption zur Verfügung. Zudem ist das PFS deutlich länger. Allein das spürbare Ansprechen beeinflusst ganz entscheidend die Lebensqualität. Unterm Strich heißt das: Je effektiver ein Progress verhindert werden kann, desto besser ist auch die Lebensqualität der Patienten.


Vielen Dank für das Gespräch!


Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Pharma GmbH

*COLUMBUS-Studie: Teil 1 der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie COLUMBUS verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Encorafenib + Binimetinib mit den BRAF-Inhibitor-Monotherapien Vemurafenib bzw. Encorafenib. Eingeschlossen wurden 577 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem malignen Melanom mit BRAF-V600-Mutation (Subtyp V600 E oder K). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Therapiearme: Encorafenib 450 mg 1x täglich + Binimetinib 45 mg 2x täglich (n=192), Encorafenib 300 mg 1x täglich (n=194) oder Vemurafenib 960 mg 2x täglich (n=191). Der primäre Endpunkt, die Verbesserung des PFS nach zentraler Auswertung unter der Kombinationstherapie (Median: 14,9 Monate; 95%-KI: 11,0-18,5) im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib (Median: 7,3 Monate; 95%-KI: 5,6-8,2) wurde erreicht (p<0,0001) (4).

Literatur:

(1) Liszkay G et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9512) und Posterpräsentation.
(2) Heinzerling L et al. ESMO Open 2019;4:e000491.
(3) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(10):1315-27.
(4) Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(5):603-15.


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