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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. Juni 2006 Weitere Therapieoptimierung bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen

Einmalinjektion Palonosetron:

Rund 85% aller Chemotherapien bei Tumorerkrankungen führen unbehandelt zu Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen sind nicht nur äußerst belastend für die Patienten, sondern können den Erfolg einer Chemotherapie in Frage stellen, da es schlimmstenfalls zum Therapieabbruch kommen kann. Trotz wesentlicher Verbesserungen in der antiemetischen Prophylaxe und Therapie besteht im klinischen Alltag immer noch Optimierungsbedarf. Mit der Entwicklung von Palonosetron (Aloxi®), einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten der zweiten Generation mit langer Halbwertszeit und hoher Rezeptorbindungsaffinität gelang nun ein weiterer entscheidender Schritt in Richtung Therapieoptimierung. Professor Carsten Bokemeyer, Hamburg, bestätigte auf einem Symposium anlässlich des Deutschen Krebskongresses in Berlin: „Mit Palonosetron sind wir wieder ein deutliches Stück vorangekommen, um unsere Patienten im klinischen Alltag besser zu versorgen.“
Eine Untersuchung von de Boer-Dennert et al. zeigte im Jahr 1995, dass Übelkeit in der Rangliste der belastendsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie den ersten Platz einnahm und Erbrechen immer noch auf Platz drei rangierte. „Bis heute hat sich daran nichts geändert“, bestätigte Prof. Ronald de Wit vom Cancer Institute in Rotterdam, Niederlande: „ Auch wenn wir beim Schutz vor akuter Emesis mittlerweile eine relativ gute Protektion gewährleisten können, so sind beim Schutz vor der verzögert einsetzenden Emesis, die nach 12 bis 18 Stunden eintritt, noch immer deutliche Defizite festzustellen. Des weiteren sind die klassischen 5-HT3-Rezeptor-Anatagonisten gegen Übelkeit nicht zufrieden stellend effektiv.“ Der holländische Experte sieht daher noch weiteren dringenden Handlungsbedarf, konnte aber gleichzeitig resümieren, dass durch die neuen Antiemetika Palonosetron und Aprepitant Möglichkeiten für eine weitere Therapieoptimierung bestehen.


Deutliche Unterschiede zu anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten
Palonosetron weist gegenüber den herkömmlichen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wesentliche Unterschiede auf: Die Rezeptorbindungsaffinität ist durchschnittlich 30x höher als bei den anderen Setronen (sogar 100x höher als bei Ondansetron) und die Halbwertszeit von rund 40 Stunden verspricht eine wesentlich längere Wirkung. Eine gepoolte Analyse, in der die Daten von Vergleichsstudien von Palonosetron gegen Dolasetron bzw. Ondansetron bei insgesamt 754 Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie zusammenfassend ausgewertet wurden (Rubenstein EB et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003, 22:729), belegt, dass die Unterschiede zwischen Palonosetron und den klassischen Substanzen klinisch relevant sind. Mit einer Palonosetron-Dosis von 0,25 mg wurde sowohl in der akuten Phase (72,0% vs. 60,6%, p<0,025) als auch in der verzögerten Phase (64,0% vs. 46,8%, p<0,025) ein signifikant besseres komplettes Ansprechen (keine Emesis, keine Notfallmedikation notwendig) als durch Ondansetron/Dolasetron erzielt (Abb.1). Als besonders bemerkenswert charakterisierte de Wit die Beobachtung, dass sich auch die Übelkeit signifikant besser durch Palonosetron als durch Ondansetron und Dolasetron in der verzögerten Phase (Tag 2-5) beherrschen ließ (47,0% vs. 33,0%, p<0,01).
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Wird der gesamte Chemotherapiezyklus von Tag 1 bis Tag 5 betrachtet, so war Palonosetron auch hier signifikant überlegen (39,0% vs. 29,0%, p<0,01). Diese Ergebnisse wirken sich entscheidend auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten aus: signifikant mehr Patienten berichteten unter Palonosetron, dass Emesis und Nausea keinen Einfluss mehr auf ihr tägliches Leben ausüben (Cunningham R et al. Support Care Cancer 2004. Abstract A-18; Abb. 2). De Wit folgerte daraus: „5-HT3-Rezeptor-Antagonisten bleiben weiterhin der Standard in der akuten Phase einer Chemotherapie, wobei eine Einmalgabe empfehlenswert ist. Palonosetron zeigt zudem in der verzögerten Phase einer moderat emetogenen Chemotherapie verglichen mit der einmaligen Gabe von Ondansetron oder Dolasetron signifikant höhere komplette Ansprechraten und scheint einen weitaus günstigeren Effekt auf die Lebensqualität zu haben.“
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Pharmazeutische Entscheidungskriterien votieren für Palonosetron
In allen Studien erwies sich Palonosetron als sehr sichere Substanz mit nur geringen und mild ausgeprägten Nebenwirkungen. Apotheker Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen, wies auf die Daten von Bissoli et al. (MASCC 2005) mit etwa 1,3 Mio. Palonosetron-Applikationen in den USA hin, die eine hohe Sicherheit nachweisen. Auch die Effektivität erwies sich bei dieser Anwendung im praktischen Alltag als äußerst gut: nur bei 21 Fällen konnte keine Effektivität nachgewiesen werden (0,0016%). „Dies liegt weit unterhalb der Zahlen, die wir ansonsten im Medikamentenbereich für Therapieversager sehen“, betonte Lipp. Die hohe Rezeptorbindungsaffinität sowie die verlängerte Halbwertszeit bewertete der Pharmazeut ebenfalls als sehr positiv. Dadurch ist bei einer moderat emetogenen Chemotherapie eine einmalige Gabe pro Chemotherapiezyklus ausreichend „Dies ist auch unter ökonomischen Aspekten von Vorteil“, erklärte Lipp. Arzneimittelinteraktionen, ein wesentlicher Aspekt bei multimorbiden Patienten, sind überschaubar und unwahrscheinlich. Dies wird unterstützt durch die Tatsache, dass Palonosetron keine bisher bekannten Auswirkungen auf das Cytochrom-P450-System hat. Anhand der Einschätzung des SOJA (System of Objectified Judgement Analysis), mit denen die Entscheidungskriterien für ein Medikament festgelegt werden, bewertete Lipp Palonosetron abschließend als gut bis sehr gut. Unter Abwägung aller Vorteile kam Lipp zu dem Schluss, dass Palonosetron momentan wahrscheinlich die effektivste Substanz ihrer Klasse ist.


Effektive und bewährte Option im klinischen Alltag
Laut der eigenen Erfahrungen von Prof. Hanno Riess, Berlin, bewährt sich Palonosetron auch im klinischen Alltag. Er setzt Palonosetron sowohl bei moderat als auch hoch emetogenen Chemotherapien erfolgreich ein. Von besonderem Vorteil ist nach seinen Worten die verlängerte Wirkung und die Einmalgabe vor der Chemotherapie. Riess verwies auf die Pathophysiologie des Chemotherapie-induzierten Erbrechens, die die Rationale für den Einsatz liefert: In der akuten Phase überwiegt offensichtlich der Einfluss des Serotonins, in der verzögerten Phase gewinnen zunehmend über die Substanz P gesteuerte Neurokinin-1-Rezeptoren an Einfluss. „Trotzdem erlischt auch in der verzögerten Phase nicht vollständig der Serotonin-Einfluss“, sagte der Berliner Onkologe. In der Praxis kommt es nach seinen Beobachtungen z. B. nach 8 bis 10 Stunden unter Ondansetron wieder zu Erbrechen, da dann offensichtlich dessen Wirkung nachlässt, Serotonin-gesteuerte Effekte aber offensichtlich noch aktiv sind. Unter Palonosetron dauert die Wirkung dann noch an. Er kombiniert Palonosetron zusätzlich mit anderen Substanzen wie Dexamethason und auch Aprepitant. Untersuchungen zeigen eine hohe Effektivität solcher Kombinationen. Riess führte aus, dass nicht nur die Patienten mit der üblichen Übelkeitssymptomatik von Palonosetron profitieren, sondern auch ausgesprochene Problempatienten sich mit dieser Substanz gut behandeln lassen. So berichtete er von einer Patientin, die auf Grund nicht beherrschbarer Übelkeit und Erbrechen nach einem Cisplatin-haltigen Regime stationär aufgenommen werden musste. Erst nach der Umstellung auf Palonosetron als Kombinationspartner in seinem antiemetischen Regime ließ sich diese Nebenwirkung in den Griff bekommen und die Patientin konnte weiter ambulant therapiert werden. Gleiche Erfahrungen beschrieb er auch für einen Patienten mit kolorektalem Karzinom, der mit dem FOLFOX-Regime behandelt wurde. Dieses moderne Schema ist ebenfalls mit einer klinisch relevanten Rate an CINV assoziiert, aber mit einem antiemetischen Regime mit Palonosetron gut durchführbar. Da Palonosetron seiner Erfahrung nach eine deutliche Besserung hinsichtlich der kompletten Ansprechrate – also keine Übelkeit und kein Erbrechen – bewirkt, sieht Riess nicht nur die Patienten besser versorgt, sondern auch die Klinik wird entlastet.„Wir benötigen keine Notfallmedikationen mehr und die Therapien lassen sich gut ambulant durchführen.“

Mittagssymposium: Palonosetron – Konsequente Optimierung der antiemetischen Therapie. Im Rahmen des 27.
Deutschen Krebskongresses, Berlin, 25. März 2006.
Mit freundlicher Unterstützung von ribosepharm GmbH

Bettina Reich

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