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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. September 2017
Seite 2/4

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Neue Erkenntnisse im Vorfeld der WHO-Klassifikation 2016

Mit der subjektiven, rein auf die Histologie abgestellten Klassifikation wurde auf Basis neuer Erkenntnisse gebrochen. Zahlreiche Arbeiten haben verlässliche molekulare Marker identifiziert. Dazu zählt die Erkenntnis, dass Mutationen in IDH1 oder IDH2 in einer Vielzahl der diffusen Gliome auftreten (3, 4). Mit zunehmender Verfeinerung der Methoden und Kollektive ließen sich in praktisch allen Oligodendrogliomen IDH-Mutationen nachweisen, ebenso in den meisten Astrozytomen WHO-Grad II und III (5-9). In Glioblastomen liegt der Anteil mit ca. 5% erheblich darunter. IDH-Mutationen können also in allen Entitäten aus dem Spektrum der diffusen Gliome vorkommen, wenn auch in unterschiedlicher Frequenz. In den nicht-diffusen Gliomen finden sich IDH-Mutationen jedoch nicht.

Wesentlich für die Bedeutung der IDH-Mutation als diagnostischer Marker ist, dass innerhalb der diffusen astrozytären Tumoren die IDH-Mutation mehr über die Prognose aussagt als die histologischen Kriterien der Gradierung. Ein Tumor mit IDH-Mutation, der die Histologie eines Glioblastoms WHO-Grad IV aufweist, hat eine günstigere Prognose als ein Tumor mit der Histologie eines Anaplastischen Astrozytoms WHO-Grad III, der keine IDH-Mutation trägt (10, 11).

Innerhalb der IDH-mutierten Gliome erwies sich der 1p/19q-Status als weiterer Faktor, der biologisch und klinisch unterschiedliche Gruppen voneinander trennt (12-16). Das häufige Auftreten von 1p/19q-Ko-Deletionen in Gliomen mit oligodendroglialer Histologie war bereits bekannt (17-19). Mehrere Studien im Vorfeld der Klassifikation 2016 zeigten jedoch, dass innerhalb der IDH-mutierten Tumore der 1p/19q-Status eine hohe Wertigkeit für die Abschätzung des Therapie-Ansprechens auf kombinierte Radiochemotherapie hat (20, 21). Der prädiktive Wert des 1p/19q-Status war dabei höher als die Aussagekraft einer histologischen Stratifikation in oligodendrogliale und astrozytäre Tumoren. Gleichzeitig konnte mit modernen, sensitiveren Methoden gezeigt werden, dass nicht nur ein großer Teil, sondern weitgehend alle Oligodendrogliome eine 1p/19q-Ko-Deletion aufweisen (12, 13, 22-24). Diese zahlreichen kongruenten Studien führten letztlich zu der Überzeugung, dass ein „echtes“ Oligodendrogliom durch die Kombination aus IDH-Mutation und 1p/19q-Ko-Deletion definiert ist. Hingegen ist ein Tumor mit IDH-Mutation ohne 1p/19q-Ko-Deletion als astrozytär einzuteilen. Weitere Untersuchungen an IDH-mutierten Astrozytomen zeigten, dass sie häufig Mutationen in ATRX tragen, die wiederum in Oligodendrogliomen äußerst selten sind (6, 22, 25-27).

Auf Basis dieser molekularen Definition von Astrozytomen und Oligoden-drogliomen wurde auch die Gruppe der Oligoastrozytome neu aufgearbeitet. Dabei zeigte sich, dass trotz gemischter Histologie diese Tumoren genetisch jeweils einer der beiden Entitäten, entweder Astrozytom oder Oligoden-drogliom, zuzuordnen sind (12, 13, 15, 23, 26, 28). Die gemischte Histologie ist also ein Trugbild, hinter der sich eine klare biologische Differenzierung verbirgt, die mit molekularen Methoden nachgewiesen werden kann.

Als weiterer wesentlicher Befund auf dem Gebiet der diffusen Gliome zeigte sich, dass diffus infiltrierende Astrozytome, die im Bereich der Mittellinie wachsen, häufig eine Mutation in einem der Histon-Gene H3F3A, HIST1H3B oder HIST1H3C (zusammengefasst H3) an Position K27 aufweisen (29-31). Diese Fälle haben eine ähnlich ungünstige Prognose wie IDH-Wildtyp (WT)-Glio-blastome, selbst wenn sie nicht die histologischen Merkmale eines Glioblastoms zeigen (32).


Die neue Klassifikation 2016

Genau betrachtet handelt es sich bei der Klassifikation von 2016 nicht um eine komplett neue Ausgabe, sondern um die „revised 4th Edition“. Hintergrund ist, dass die WHO eine möglichst synchrone Überarbeitung aller „Blue Books“ anstrebt, und die Reihe sich eben aktuell noch offiziell in der „4th Edition“ befindet. Dennoch war diese vorgezogene Aktualisierung aufgrund oben dargelegter Erkenntnisse dringend erforderlich.

Da IDH-Mutationen in allen diffusen Gliomen auftreten können, aber nicht in den nicht-diffusen, anderen astrozytären Tumoren, wurde die Sortierung der Klassifikation geändert. Alle diffusen Gliome sind nun in eine Gruppe zusammengefasst, während die nicht-diffusen astrozytären Tumoren davon getrennt wurden (Tab. 1b).
 
Tab. 1b: Systematik der WHO-Klassifikation 2016 für diffuse Gliome und andere astrozytäre Tumoren. *neu aufgeführte Entitäten/Varianten
Diffuse astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren
Diffuses Astrozytom, IDH-mutiert II
- Variante: Gemistozytisches Astrozytom, IDH-mutiert II
Diffuses Astrozytom, IDH-Wildtyp II
Diffuses Astrozytom, NOS II
Anaplastisches Astrozytom, IDH-mutiert III
Anaplastisches Astrozytom, IDH-Wildtyp III
Anaplastisches Astrozytom, NOS III
Glioblastom, IDH-Wildtyp IV
- Varianten: Riesenzell-Glioblastom IV
Gliosarkom IV
*Epithelioides Glioblastom IV
Glioblastom, IDH-mutiert IV
Glioblastom, NOS IV
*Diffuses Mittellinien-Gliom, H3K27M-mutiert IV
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-ko-deletiert II
Oligodendrogliom, NOS II
Anaplastisches Oligodendrogliom,
IDH-mutiert und 1p/19q-ko-deletiert
III
Anaplastisches Oligodendrogliom, NOS III
Oligoastrozytom, NOS II
Anaplastisches Oligoastrozytom, NOS III
Andere astrozytäre Tumoren
Pilozytisches Astrozytom I
Pilomyxoides Astrozytom  
Subependymales Riesenzell-Astrozytom I
Pleomorphes Xanthoastrozytom II
*Anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom III
 

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