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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. November 2005 Verbesserungen in der Behandlung des inoperablen NSCLC durch die Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie

R. Fietkau; S. Semrau; G. Klautke, Klinik für Strahlentherapie der Universität Rostock.

Die Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie hat die Behandlungsergebnisse von Patienten mit inoperablen, nicht metastasierten, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung verbessert und wird deshalb derzeit als Standardbehandlung angesehen. Die simultane Radiochemotherapie hat sich in drei von vier Studien einer sequentiellen Behandlung als signifikant überlegen erwiesen, so dass die simultane Therapiesequenz derzeit als die beste Behandlungsmodalität von vielen Arbeitsgruppen angesehen wird. Nichts desto trotz sind die Ergebnisse mit medianen Überlebenszeiten von 15 bis 18 Monaten und 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 10 und 20% bei weitem nicht befriedigend, so dass nach weiteren Möglichkeiten der Therapieoptimierung gesucht wird. Insbesondere ist derzeit unklar, wie viele Zyklen Chemotherapie im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie und danach appliziert werden sollen.
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Einleitung

Das Bronchialkarzinom ist der häufigste maligne Tumor bei Männern und der zweithäufigste Tumor bei Frauen. Die meisten Patienten kommen mit weit fortgeschrittenen Erkrankungen zur Behandlung; d.h. nur ca. 20% sind primär operabel. Bis vor 10 Jahren war die alleinige Bestrahlung das wesentliche Standbein in der Behandlung von nicht operablen Tumoren ohne Fernmetastasen. Durch die Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie konnten deutliche Verbesserungen in den Therapieergebnissen erreicht werden. Umgekehrt ist auch eine alleinige Chemotherapie für die Behandlung von Patienten im Stadium III nicht ausreichend. Randomisierte Studien zeigten, dass durch die Kombination Chemotherapie und Bestrahlung im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie die lokale Kontrolle [1,2] und die Überlebensrate [1] verbessert werden.


Kombinierte Radiochemotherapie (RCT): Grundlagen

Patienten mit fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen haben ein hohes Fernmetastasierungsrisiko, allerdings auch ein hohes lokales Rezidivrisko mit den typischen Komplikationen wie Dys-pnoe, Blutung und Pneumonie. Die üblicherweise applizierte Bestrahlungsdosis von 60-70 Gy reicht in 70-90% der Patienten nicht zur lokalen Kontrolle aus; theoretisch werden dazu Bestrahlungsdosen von 90 Gy benötigt. Zielsetzung der Kombination von Chemotherapie mit Bestrahlung ist daher eine Reduktion der Lokalrezidiv- und der Fernmetastasierungsrate. Neben der Wirkung auf den Tumor muss allerdings immer auch die Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes bzw. der Effekt der Therapie auf die gesunden Organe berücksichtigt werden. Bei der Kombination von Chemotherapie mit Strahlentherapie können verschiedene Kombinationsmöglichkeiten durchgeführt werden (Abb. 1):
- simultane Radiochemotherapie: dabei werden die Zytostatika parallel zur Bestrahlung appliziert;
- sequentielle Radiochemotherapie: dabei wird zunächst die Chemotherapie – in der Regel 2-3 Zyklen, anschließend eine Bestrahlung durchgeführt;
- alternierende Radiochemotherapie: dabei wird abwechselnd Chemotherapie und Strahlentherapie appliziert;
- zusätzlich kann zur simultanen Radiochemotherapie eine Induktionschemotherapie vorgeschaltet werden bzw. im Anschluss eine konsolidierende Chemotherapie zusätzlich appliziert werden.

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Im Rahmen der sequentiellen Applikation von Chemotherapie und Bestrahlung ist aufgrund der zeitlichen Trennung eine massive Überlagerung von Nebenwirkungen nicht zu befürchten. Dennoch darf nicht vergessen werden, dass aufgrund der Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes der Patienten durch die Chemotherapie die Bestrahlung unter Umständen schlechter vertragen wird als bei einem sofortigen Bestrahlungsbeginn; selten kann es zu so genannten „Recall Phänomenen“ kommen, d. h. innerhalb der Bestrahlungsfelder kommt es zu einer deutlichen Verstärkung der Nebenwirkungen der Bestrahlung durch die vorangegangene Chemotherapie. Am Primärtumor und den regionären Lymphknotenmetastasen wird durch die zeitliche Trennung der beiden Modalitäten allerdings auch nicht der Bestrahlungseffekt verstärkt; damit ist keine Verbesserung der lokalen Kontrolle zu erwarten. Theoretisch und auch praktisch kann somit im Rahmen der sequentielle Radiochemotherapie eine höhere Chemotherapiedosis als bei einer simultanen Radiochemotherapie appliziert werden. Daher liegt der Haupteffekt der sequentiellen Therapie in der Reduktion der Fernmetastasierung. Werden durch die Chemotherapie therapieresistente Tumorzellen selektioniert, so steht zu befürchten, dass diese dann auch schlechter oder überhaupt nicht auf die Bestrahlung ansprechen.

Bei der simultanen Radiochemotherapie sind die molekularen Mechanismen der Zusammenwirkung von Bestrahlung und Chemotherapie noch nicht eindeutig geklärt. Aus klinischer Sicht muss der Effekt am Tumor und am Normalgewebe (Abb. 2) bedacht werden. Am Tumor findet sich in den meisten Fällen ein additiver Effekt und somit eine bessere lokale Kontrolle. Bei der Wirkung beider Modalitäten auf das Normalgewebe sollten die Strahleneffekte nicht zu stark verstärkt werden. Typische akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Ösophagitis und Dermatitis, mittelfristig die radiogene Pneumonitis.

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Die parallel zur Strahlentherapie eingesetzten Zytostatika dürfen sich möglichst nicht mit diesen Toxizitäten überlagern. Als Musterbeispiel für die simultane Kombination mit Bestrahlung kann die Applikation mit Cisplatin gelten. Cisplatin hat als Hauptnebenwirkungen Nephrotoxizität, Hämatotoxizität sowie Ototoxizität. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich deutlich von denen der Strahlentherapie, so dass ein Überlagerungseffekt nicht gegeben ist und beide Modalitäten parallel zueinander eingesetzt werden können. Als ungünstiges Beispiel einer Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung kann die Kombination von Bestrahlung und Bleomycin angesehen werden. Bleomycin weist als Hauptnebenwirkung eine Hauttoxizität sowie vor allem eine Lungentoxizität auf. Überlagern sich diese Toxizitäten mit den Nebenwirkungen der Bestrahlung, so wird die Intensität der unerwünschten Wirkung eventuell so stark, dass die Behandlung ohne den gewünschten Effekt auf den Tumor abgebrochen werden muss bzw. der Patient wird durch die radiogene Ösophagitis und Pneumonitis massiv gefährdet.

Typische Substanzen, die heutzutage parallel zur Bestrahlung eingesetzt werden, sind Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, Vinorelbin und Taxane. Bei Gemcitabin muss eine Dosisreduktion im Vergleich zur sonst üblichen Dosis vorgenommen werden. In einer randomisierten Phase-II-Studie waren die Remissions- und Überlebensraten bei den Kombinationen einer Bestrahlung mit Cisplatin-Vinorelbin, Cisplatin-Paclitaxel und Cisplatin-Gemcitabin identisch, die Nebenwirkungsspektren unterschieden sich jedoch [20; Tabelle 1].

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3-D-Bestrahlungsplanung als prinzipielle Voraussetzung der kombinierten Radiochemotherapie

Die simultane Radiochemotherapie ist mit einer erhöhten akuten Nebenwirkungsrate verknüpft. Daher ist im Rahmen der Strahlentherapie auf eine möglichst optimale Schonung des gesunden Gewebes zu achten. Kritische Organe für die Strahlentherapie sind die Lunge, bei der sich eine radiogene Pneumonitis entwickeln kann, und der Ösophagus, bei dem sich eine langanhaltende Ösophagitis mit konsekutiven Schluckbeschwerden ausbilden kann. Für eine optimale Schonung dieser Organe muss eine dreidimensionale Bestrahlungsplanung verwendet werden, bei der die Belastung der Risikoorgane exakt berechnet werden kann. Zusätzlich wiederholen wir die 3-D-Bestrahlungsplanung nach 18, 36 und 45 Gy und passen das Bestrahlungsvolumen bei einer Verkleinerung des Tumors oder Verlagerung des Mediastinums an, um die Lunge maximal zu schonen (Abb. 3 und 4).

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Die radiogene Pneumonitis kann sich, wenn größere Anteile der Lunge erfasst werden, in eine Fibrosierung umwandeln, die zur respiratorischen Insuffizienz und im ungünstigsten Falle bis zum Tode führen kann. Normalerweise tritt eine radiogene Pneumonitis nicht in den Lungenbereichen auf, die eine Dosis von weniger als 20 Gy erhalten haben. Im Gegensatz dazu entwickeln Lungenbereiche, die mit mehr als 25 Gy behandelt wurden, regelmäßig eine Lungenschädigung. Wird zusätzlich zur Bestrahlung eine Chemotherapie appliziert, so könnten theoretisch durch die Strahlensensibilisierung auch Lungenbereiche mit geringeren Dosen als 20 Gy irreversibel geschädigt werden. Es gibt nur wenige experimentelle Daten zur Kombination von Zytostatika und Bestrahlung in der Lunge. Adriamycin, Bleomycin, Cyclophosphamid und Mitomycin C reduzieren die tolerierte Bestrahlungsdosis, während es diesbezüglich bei Cisplatin keine signifikanten Effekte gibt. Mithilfe der dreidimensionalen Bestrahlungsplanung müssen daher die Bereiche der Lunge, die mehr als 20 Gy erhalten, möglichst klein gewählt werden. Ebenso sollte die Einzeldosis in großen Bereichen der Lunge weniger als 2 Gy betragen. Zusätzlich muss die prätherapeutische Lungenfunktion beachtet werden. Bei einem FEV1 von weniger als 1,3 Liter sollten allenfalls die makroskopischen Tumoren kleinvolumig bestrahlt werden. Ansonsten gilt als Regel, dass nicht mehr als 35 Prozent der gesamten Lunge eine Dosis von mehr als 20 Gy erhalten sollte. Durch die Bestrahlung werden bei den meisten Patienten Schluckbeschwerden durch eine akute Ösophagitis ausgelöst, die sich nach Abschluss der Therapie langsam wieder bessern. Durch eine adäquate supportive Behandlung lässt sich dieser Zeitraum aber überbrücken. Daneben müssen die Toleranzdosen des Herzens und des Rückenmarks beachtet werden.


Randomisierte Studien zur Kombination von Bestrahlung und Chemotherapie

In den 90er Jahren zeigte sich in randomisierten Studien, dass sich durch die Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung die mediane Überlebenszeit von 9-11 Monaten auf 11-13 Monate (Abb. 5), und die 2-Jahres-Überlebensrate von 9-21% auf 26-33% verbessern lassen (Tabelle 2). Dabei wurde sowohl eine simultane wie auch sequentielle Radiochemotherapie untersucht. Dies wird auch durch 3 Metaanalysen für die sequentielle Radiochemotherapie bestätigt [8, 9, 10]. Der absolute Überlebensgewinn betrug nach 2 Jahren 4% und nach 5 Jahren 2%. Auch für die simultanen Radiochemotherapie [23] zeigte eine Metaanalyse von 14 randomisierten Studien, dass die Überlebensrate um 7% gegenüber einer alleinigen Bestrahlung verbessert wird (p= 0,01). Dies trifft auch für die lokoregionär Kontrolle (Hazard ratio 0,84; p=0,03) und für das progressionsfreie Überleben zu (Hazard ratio 0,90; p=0,005).
Bei der sequentiellen Radiochemotherapie fand sich insbesondere eine Reduktion der Fernmetastasierungsrate. Die lokale Kontrolle im Thorax wurde nicht beeinflusst, d. h. sie war unverändert schlecht. Auch eine Intensivierung der Chemotherapie konnte das Gesamtergebnis in weiteren Studien nicht mehr verbessern [24]. Ebenso konnten Änderungen der Fraktionierung bei der alleinigen Bestrahlung, wie zum Beispiel eine hyperfraktionierte Bestrahlung, die Vorteile der kombinierten Radiochemotherapie nicht ausgleichen.[5]
Bei der simultanen Radiochemotherapie wurde insbesondere die lokale Kontrolle erhöht, die Fernmetastasierung blieb nahezu unbeeinflusst. Allerdings wurde in diesen Studien die Chemotherapie in einer vergleichsweise niedrigen Dosis mit dem Ziel der Strahlensensibilisierung verwendet [3 (Übersicht)].
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Vergleich der simultanen und sequentiellen RCT

Da zwei verschiedene Behandlungsschemata (simultan oder sequentiell) die Behandlungsergebnisse verbesserten, wurde das beste Behandlungsregime in den letzten Jahren kontrovers diskutiert [26 (Übersicht)]. Zwischenzeitlich liegen insgesamt 4 randomisierte Studien ( 3 Studien wurden vollständig publiziert, 1 Studie liegt in Abstraktform vor) zu diesem Thema vor (Tabelle 3). In den meisten Studien wurde die Chemotherapiedosis während der Bestrahlung weiter erhöht. Der Zeitpunkt der Strahlentherapie war in 3 der 4 Studien parallel zum ersten Zyklus Chemotherapie, in der tschechischen Studie [25] parallel zum zweiten Zyklus. Auch die Zahl der Chemotherapiekurse schwankt zwischen 2 [11, 12] bis 5 Zyklen Chemotherapie [13].

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Tabelle 2: Beispielhafte Darstellung von randomisierten Studien zum Vergleich einer alleinigen Bestrahlung mit einer sequentiellen (erste zwei Studien) und simultanen (letzte zwei Studien) Radiochemotherapie. Bei der Studie von Sause et al. 2000 [5] wird der Vergleich einer sequentiellen Radiochemotherapie mit der konventionellen fraktionierten Bestrahlung dargestellt. Bei der Studie von Schaake-K. et al. 1992 [7] wird eine alleinige Bestrahlung mit einer simultanen Radiochemotherapie mit täglicher Applikation von 6 mg/m2 Cisplatin verglichen.
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Drei der vier Studien zeigen, dass durch die simultane Radiochemotherapie im Vergleich zum sequentiellen Modus die medianen Überlebenszeiten von 13 auf 15-18 Monate und die 2-Jahres-Überlebensraten um ca. 10% verbessert werden. Bei einer französischen Studie [13] waren die medianen Überlebenszeiten identisch, es fand sich jedoch ein Trend zu Gunsten der simultanen Radiochemotherapie in den 2-Jahres-Überlebensraten. Erste Daten einer Metaanalyse bestätigen dies [23]. Im Vergleich zu einer sequentielle Radiochemotherapie wird nach 2 Jahren die Überlebensrate um 14% verbessert (Hazard ratio 0,86; p=0,003).

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Allerdings war die simultane Radiochemotherapie in allen Studien mit einer deutlich erhöhten Nebenwirkungsrate verknüpft. Dies betrifft insbesondere die Hämatotoxizität und die Ösophagitis. Während bei der sequentiellen Radiochemotherapie 5-10% WHO Grad 3 bis 4 Leukopenien und Thrombopenien auftreten, steigt deren Anteil auf 40-60% während der simultanen Behandlung an. Entsprechende Werte finden sich auch für die Ösophagitis: bei der sequentiellen Therapie beträgt deren Anteil 4%, im Rahmen der simultanen Therapie steigt dieser Wert auf 25-30% an. Dies bedeutet, dass die simultane Behandlung eine intensivere Überwachung und supportive Behandlung der Patienten erfordert. Die langfristige Toxizität zeigt jedoch keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungschemata.Zusammengefasst wird daher die simultane Behandlung von vielen Arbeitsgruppen als Standard in der Therapie des inoperablen, nicht metastasierten Bronchialkarzinoms gesehen [14, 15].

Derzeit finden sich keine Hinweise, dass durch eine Induktionschemotherapie die Therapieergebnisse der simultanen Radiochemotherapie verbessert werden können. In einer amerikanischen Studie [27] wurde eine alleinige simultane Radiochemotherapie mit einer Induktionschemotherapie, gefolgt von einer simultanen Radiochemotherapie verglichen. Zwar wurde die mediane Überlebenszeit um 2 Monate durch die zusätzliche Induktionschemotherapie verbessert, allerdings hob sich dieser Vorteil wieder auf, wenn die Patienten entsprechend der Risikofaktoren stratifiziert wurden. Daher betonen die Autoren selbst, dass auf Grund ihrer Studie keine Indikation für eine Induktionschemotherapie vor einer simultanen Radiochemotherapie abgeleitet werden sollte.
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Unklar ist ebenfalls, ob die Ergebnisse nach einer Induktionschemotherapie durch eine simultane Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung verbessert werden können (Tabelle 4). In einer deutschen Studie [17] waren die tumorfreien Überlebensraten nach der Kombination Induktionschemotherapie gefolgt von einer Radiochemotherapie besser als nach einer alleinigen Bestrahlung, allerdings übertrug sich dieser Vorteil nicht in eine verbesserte Überlebensrate (vermutlich auf Grund einer zu geringen Fallzahl). Mehrere amerikanische Studien fanden jedoch keine Verbesserungen der Überlebensdaten.
Derzeit laufen Untersuchungen, ob sich nach einer Radiochemotherapie durch eine zusätzliche Chemotherapie die Ergebnisse verbessern lassen. In Deutschland ist eine Studie aktiviert; Studienleiter sind Prof. Huber, München; Prof. Flentje, Würzburg; Prof. Thomas, Münster und Prof. Fietkau, Rostock. Weitere Informationen können dort eingeholt werden.
Jedoch muss in der täglichen klinischen Routine berücksichtigt werden, dass Patienten mit fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen häufig Komorbiditäten aufweisen. Diese betreffen die COPD; koronare Herzerkrankungen, Hypertonie, Arteriosklerose und Nierenerkrankungen. In unserem derzeit aktuellen Behandlungsschema haben wir deshalb Cisplatin bei Bedarf durch Carboplatin ersetzt (Abb. 6). Wir applizieren parallel zu einer konventionell fraktionierten Bestrahlung mit 2 Gy bis 66 Gy in der 1. und 5. Behandlungswoche Cisplatin oder Carboplatin; zusätzlich wird Vinorelbin wöchentlich appliziert. Die Indikation zur Gabe von Carboplatin oder Cisplatin hängt dabei von den Nierenfunktionen (bestimmt durch die Kreatinin-Clearance) ab. Dieses Schema hat sich als gut verträglich und durchführbar herausgestellt und kann auch bei Patienten in einem reduzierten Allgemeinzustand appliziert werden. Diese Beobachtung wird durch eine randomisierte spanische Phase-II-Studie unterstützt [22], die eine simultane Radiochemotherapie mit einer sequentiellen Behandlung bei Patienten im reduzierten Allgemeinzustand verglich. Die Behandlung konnte wesentlich häufiger bei der simultanen Variante wie geplant abgeschlossen werden als bei der sequentiellen Option (91% versus 71%). Beispielhaft seien in Abb. 3 und 4 die Bestrahlungsfelder und die Dosisverteilung während und nach der Behandlung einer Patientin mit einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen.

Quelle: Literaturverzeichnis

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