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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. Juli 2009 VISTA-Studie läutet Paradigmenwechsel beim multiplen Myelom ein

Experteninterview mit Professor Dr. Hartmut Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg, zur Kombinationstherapie mit Bortezomib/Melphalan/Prednison bei unvorbehandelten Patienten. Im August 2008 hat der Proteasom-Inhibitor Bortezomib in Kombination mit Melphalan/Prednison (VMP) die Zulassungserweiterung für die Ersttherapie von Patienten mit multiplem Myelom erhalten, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind.
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Basis der Entscheidung der EMEA waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie VISTA, in der die Dreierkombination mit dem bisherigen Standard Melphalan/Prednison (MP) verglichen wurde. Am Rande eines Ärzteworkshops von Ortho Biotech Anfang des Jahres sprach Prof. Dr. Goldschmidt, Universitätsklinikum Heidelberg, über die wesentlichen Ergebnisse der Studie und deren Bedeutung für die Therapie des multiplen Myeloms.


In der VISTA-Studie wurde die VMP-Kombination bei unvorbehandelten, nicht für eine Stammzelltransplantation geeigneten Patienten mit MP verglichen. Was war der Hintergrund dieser Studie?

Goldschmidt: Die Standardtherapie für Patienten mit multiplem Myelom, welche nicht für die Hochdosistherapie geeignet sind, war über viele Jahre Melphalan/Prednison. Die Rate an Remissionen und auch das Überleben der so behandelten Patienten ist allerdings unbefriedigend gewesen. Deshalb wurde nach neuen Medikamenten gesucht, die in diese Therapie integriert werden können: Eine solche viel- versprechende Substanz war der in der Rezidivtherapie sehr wirksame Proteasom-Inhibitor Bortezomib, für den auch eine Phase-I/II-Untersuchung in Spanien bereits positive Ergebnisse in der Primärtherapie des multiplen Myeloms hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit in Kombination mit MP gezeigt hatte [1].


Könnten Sie kurz die wesentlichen Ergebnisse der Studie beschreiben?

Goldschmidt: Wir haben in dieser Studie ein Gesamtansprechen von 71 Prozent und erstmalig eine komplette Remissionsrate von 30 Prozent erreicht. Das wäre in der MP-Ära undenkbar gewesen [2]. Zudem konnte nach einer aktuellen Auswertung die progressionsfreie Zeit mit 24,0 vs. 16,6 Monaten und das Dreijahresüberleben von 59 auf 72 Prozent trotz eines Cross-Over-Anteils von 43 Prozent signifikant verlängert werden. Darüber hinaus zeigt die Untersuchung eindeutig, dass die therapiefreie Zeit nach Beendigung der Behandlung mit VMP mit 16,6 Monaten gegenüber 8,4 Monaten unter MP länger war [3].


Wie beurteilen Sie das Dreijahresüberleben vor dem Hintergrund des Cross-Over-Anteils von 43 Prozent?

Goldschmidt: Die Kongruenz von progressionsfreiem und Dreijahresüberleben ist sicherlich ein hervorragendes Ergebnis, das so in anderen Studien nicht gezeigt werden konnte. Diese Übereinstimmung verdeutlicht, dass die Primärtherapie mit VMP nachhaltig das Überleben beeinflussen und dem Patienten einen Vorteil verschaffen kann, der durch die Therapieumstellung von MP auf VMP und durch die Folgetherapien nicht mehr eingeholt werden kann.


Stichwort therapiefreie Zeit: Welche Bedeutung hat diese Ihrer Meinung nach für den Patienten?

Goldschmidt: Aus meiner Sicht sind zwei Dinge für den Patienten wichtig: Zum einen bedeutet therapiefreie Zeit weniger Zeit in der Ambulanz oder Chemotherapieabteilung. Zum anderen ist eine Behandlung oft mit Nebenwirkungen verbunden. Erhält der Patient für eine gewisse Zeit keine Therapie, so fallen auch die damit verbundenen Nebenwirkungen weg, was gut für die Regeneration des Organismus ist und die Lebensqualität des Patienten steigert. Insofern ist die in der VISTA-Studie unter VMP gezeigte Zeitspanne eine wichtige Verbesserung für den Patienten.


Welchen Einfluss hatte in der VISTA-Studie die Qualität des Ansprechens auf den klinischen Nutzen?

Goldschmidt: Von der Hochdosistherapie wissen wir, dass eine möglichst hohe Remissionsqualität mit einer besseren Prognose einhergeht. In der VISTA-Studie konnte dieses Ergebnis nun auch für Erkrankte gezeigt werden, die nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen [4]: Während bei den Patienten mit kompletter Remission die mediane Zeit bis zur Progression noch nicht erreicht war, lag diese bei partieller Remission bei 21,7 Monaten. Statistisch signifikant besser fielen bei einer kompletten Remission zudem die Zeit bis zur nächsten Therapie und das therapiefreie Intervall aus; das median noch nicht erreichte Gesamtüberleben war bislang zumindest in der Tendenz besser. Aus meiner Sicht bedeuten diese Ergebnisse einen Paradigmenwechsel beim multiplen Myelom: Denn es geht in Zukunft bei vielen Patienten nicht nur darum, die Symptome der Erkrankung zu behandeln, sondern darum, letztendlich eine möglichst komplette Remission oder fast komplette Remission zu erreichen.


Welche Ergebnisse erzielte die VMP-Kombination bei Patienten mit Risikofaktoren?

Goldschmidt: Im Rahmen der VISTA-Studie war die Kombination mit Bortezomib auch bei Patienten mit schlechter Prognose gut wirksam [2]: So erzielten Patienten mit zytogenetischen Risikofaktoren (t(4;14)-, t(14;16)-Translokation, Deletion 17p) ähnliche Ergebnisse beim progressionsfreien und beim Gesamtüberleben sowie eine gleiche Rate kompletter Remissionen wie Patienten mit Standard-Risiko. Erkrankte mit einem Alter von 75 Jahren und höher – immerhin 31 Prozent aller Patienten des VMP-Arms – erreichten eine identische Zeit bis zur Progression sowie eine nur geringfügig geringere Rate an kompletten Remissionen und ein geringfügig kürzeres Gesamtüberleben gegenüber Patienten mit niedrigerem Alter.


Inwiefern war im Anschluss an die Studie eine erneute Behandlung mit Bortezomib als so genanntes Retreatment erfolgreich?

Goldschmidt: Es konnte für Bortezomib als bislang einzige Substanz beim multiplen Myelom im Rahmen der VISTA-Studie, aber auch bereits durch weitere Untersuchungen gezeigt werden, dass die Bortezomib-Rezidivtherapie nach einer initialen Bortezomib-Therapie gut wirksam sein kann [3, 5, 6]. Voraussetzung für ein erfolgversprechendes Re-treatment ist eine gewisse therapiefreie Zeit, in der Regel sechs Monate.


Im Rahmen der VISTA-Studie wurden in einer Kohortenanalyse die Daten auch dahingehend untersucht, welchen Einfluss eine existierende Niereninsuffizienz hatte. Mit welchen Resultaten?

Goldschmidt: Die Ergebnisse dieser Auswertung verdeutlichen, dass auch Niereninsuffiziente von der Dreierkombination VMP profitieren können [7]: So zeigte sich in der Untersuchung bei nierengesunden Patienten und solchen mit moderaten Nierenfunktionsstörungen zum einen ein ähnliches Verträglichkeitsprofil. Zum anderen war das Bortezomib-haltige Schema bei niereninsuffizienten Patienten dem bisherigen Therapiestandard bei der medianen Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung – noch nicht erreicht vs. 16,1 Monate – und dem Dreijahresüberleben mit 67,4 vs. 51,5 Monaten überlegen. Des Weiteren fielen innerhalb des VMP-Arms bei niereninsuffizienten Patienten im Vergleich mit nierengesunden Patienten sowohl die CR-Rate, die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben nicht signifikant unterschiedlich aus. Darüber hinaus zeigte sich bei 44 Prozent des VMP-Arms durch die Reduktion der Tumorlast sogar eine Verbesserung der Nierenfunktion – ein höherer Anteil als unter Melphalan/Prednison.


Welche praktischen Erfahrungen haben Sie bei niereninsuffizienten Patienten gemacht?

Goldschmidt: In unserer täglichen Praxis in Heidelberg nutzen wir eine Bortezomib-haltige Therapie bei neudiagnostizierten Patienten mit multiplen Myelom. Gerade bei der Niereninsuffizienz, welche durch das Myelom bedingt ist, ist eine konsequente und intensive Therapie notwendig, um die Nierenfunktion und die Prognose zu verbessern. Und auch im Rezidiv behandeln wir überwiegend Patienten mit Niereninsuffizienz Bortezomib-basiert.

Herzlichen Dank für das Gespräch.

Literatur
1. Mateos MV et al. Haematologica 2008;93(4):560-565
2. San Miguel J et al. N Engl J Med 2008;359:906–17
3. San Miguel J et al. Blood 2008;112 (No. 11):2420 (Abstract #650, oral presentation)
4. Harousseau JL et al. Blood 2008;112 (No. 11):959 (Abstract #2778, Poster II-872)
5. Petrucci MT et al. Blood 2008;112 (No. 11):1264 (Abstract #3690, Poster III-772)
6. Hrusovsky I et al. Blood 2008;112 (No. 11):957 (Abstract #2775, Poster II-869)
7. Dimopoulos M et al. Blood 2008;112 (No. 11):608 (Abstract #1727, Poster I-832)

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