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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Mai 2008 Update: Standard und Perspektiven in Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Tumoren

Beim lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens und dem ösophagealen Adenokarzinom hat die neoadjuvante Chemotherapie heute ihren festen Platz – doch wie baut man jetzt auf dieser Basis auf? Welche therapeutischen Konsequenzen werden die genetischen Veränderungen bei Magen-, Kolon- und Pankreaskarzinom in Zukunft mit sich bringen, die sich als prognostisch bedeutsam erwiesen haben. Welche Stellenwert nehmen zukünftig die DNA-Tests beim Kolonkarzinomscreening ein, die jetzt in der neuen Leitlinie der amerikanischen Krebsgesellschaft empfohlen werden? Und auf welche weiteren Fortschritte lassen die aktuellen Daten mit den targeted Therapien hoffen? Diese Fragen standen im Mittelpunkt der Projektgruppensitzung „Gastrointestinale Tumoren“ des Klinikums München-Großhadern, auf der regelmäßig nach dem GI-ASCO ein Update aktueller Standards und Perspektiven in Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Tumoren vorstellt wird.
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Magen- und Ösophaguskarzinom
Beim lokal fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder beim Ösophaguskarzinom zeigte sich in der MAGIC-Studie die Wirksamkeit der neoadjuvanten Chemotherapie, in der die Patienten entweder prä- und postoperativ mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF-Schema) behandelt oder primär operiert wurden. Patienten im Chemotherapiearm hatten gegenüber den Patienten ohne Chemotherapie ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben nach 5 Jahren. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch eine große französische Studie (FFCD-9703-Studie), die auf dem letzten ASCO vorgestellt wurde. Die interessante Frage, die sich für Prof. Matthias Ebert, München, jetzt stellt: Wie baut man auf dieser Basis auf? Hier bieten sich zwei Möglichkeiten an: 1. die Intensivierung der Therapie und 2. die verbesserte Patientenselektion.

Die Therapieintensivierung durch die Hinzunahme von Bevacizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie mit Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin wird derzeit in der Studie MAGIC-B geprüft. Dass sich die Therapieergebnisse auch durch eine bessere Patientenselektion verbessern lassen, konnte die MUNICON-Studie (Lordick et al.) zeigen. Nur die Patienten, die nach 14 Tagen Chemotherapie eine metabolische Response zeigten, hatten einen Vorteil von der Weiterführung der Chemotherapie, was dafür spricht, Patienten nach dem frühen metabolischen Ansprechen zu stratifizieren.

Der Stellenwert der adjuvanten Therapie beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom ist immer noch nicht geklärt. Zwar zeigte sich in der Studie von MacDonald et al. einen Überlebensvorteil für Patienten, die adjuvant mit Radiochemotherapie behandelt wurden, allerdings erhielt mehr als die Hälfte der Studienpatienten weniger als eine standardisierte D1-Lymphadenektomie. Sie hatten also schlechte Ausgangsbedingungen, die möglicherweise durch die adjuvante Therapie zum Teil ausgeglichen wurden. In einem anderen Licht erscheint die adjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms wiederum nach den Ergebnissen einer japanischen Studie, in der die Behandlung mit Tegafur (S-1) zu besseren Überlebensdaten führte als die alleinige Gastrektomie – vor allem, da hier durch die alleinige Resektion bereits exzellente Ergebnisse erzielt wurden, die durch die orale Therapie mit Tegafur (360 mg2/Tag über 16 Monate) noch einmal übertroffen wurden.

In der palliativen Situation hat die Kombination EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin) klar einen Vorteil zeigen können. In der REAL 2-Studie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Ösophagus- oder Magenkarzinom steigerte EOX signifikant das Gesamtüberleben auf über 11 Monate im Vergleich zum in Europa üblichen Dreifach-Schema Epirubicin/Cisplatin/5-FU (ECF) (11,2 versus 9,9 Monate; p=0,020). 5FU kann durch Capecitabin ohne Wirksamkeitsverlust ersetzt werden.
In der Secondline gibt es laut Ebert einige interessante neue Konzepte: Nach den vorläufigen Ergebnissen einer Phase-II-Studie (Bang Y et al.) zeigt Sunitinib als Monotherapie (50 mg pro Tag nach dem 4 weeks on/2 weeks off-Schema) eine Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom. Des weiteren untersuchen derzeit verschiedene Studien die Wirksamkeit von Cetuximab und Bevacizumab beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. In ihrem Nebenwirkungsprofil besteht beim Magenkarzinom kein wesentlicher Unterschied zu anderen Tumorentitäten. Das Magenkarzinom muss aber in Zukunft besser molekular charakterisiert werden, um eine Rationale für den Einsatz der Targeted Therapie zu finden, sagte Ebert. Vor kurzem wurde die erste genetische Veränderung beim Magenkarzinom gefunden, die eine prognostische Bedeutung hat – so scheint eine vermehrte Expression der Histondeacetylase 2 (HDAC2) mit der Aggressivität der Tumorerkrankung zu korrelieren.

Prävention und Screening
PD Frank Kolligs vom Klinikum Großhadern berichtete über Neuentwicklungen zu Prävention und Screening bei GI-Tumoren. Ein 40-100fach höheres Risiko ein ösophageales Adenokarzinom zu entwickeln haben Patienten mit Barrett- Ösophagus. Jedoch muss man sich auch vor Augen halten, dass weniger als 10% derjenigen mit Barrett-Ösophagus letztendlich ein Karzinom entwickeln. Zur Prävention gibt es keine Empfehlungen für Protonenpumpeninhibitoren oder Operation, so Kolligs. Eine Risikoreduktion ist möglich durch die Einnahme von ASS und NSAR. Keinen Einfluss auf das Risiko scheinen dagegen COX-2-Hemmer zu haben.

Die Screeningkoloskopie ist sinnvoll und effektiv, enttäuschend allerdings die Akzeptanz in der Bevölkerung. In den neuen Leitlinie der amerikanischen Krebsgesellschaft (Levin et al. CA Cancer JClin. 2008) werden jetzt auch DNA-Tests zum Darmkrebs-Screening empfohlen. Der Nachweis von methylierter Septin 9-DNA im Blutplasma kann z.B. das Vorhandensein von Darmkrebs aller Krankheitsstadien anzeigen. In Kombination mit einem zweiten DNA-Methylierungs-Biomarker, ALX4, zeigt methylierte DNA von Septin 9 in einer Blutprobe auch schon das Vorhandensein großer Darmpolypen an. Ein weiterer molekularer Stuhltest basiert auf Serumproteinen. Eine hohe Sensitivität für Karzinome und große Adenome hat der Test auf das Protein CCSA4. Das Protein ist beim Aufbau des Zellgewebes von Tumoren und Darmpolypen beteiligt und gelangt nach Absterben der Zellen ins Blut. Die deutsche S3-Leitlinie wird in Kürze erwartet und man darf gespannt sein, welche Rolle die Serumtests dann spielen werden, so Kolligs.
Einen weiteren neuen Ansatz für das Screening bietet die „virtuelle“ CT Kolographie. In einer Untersuchung bei 350 Patienten in Großhadern schnitt sie ähnlich gut ab wie die Koloskopie.

Kolorektales Karzinom: Therapie
Der Vortrag von Prof. Volker Heinemann, Großhadern, konzentrierte sich auf die Targeted Therapien in Kombination mit Standard-Chemotherapien beim kolorektalen Karzinom. Wie die Daten der internationalen Beobachtungsstudie First BEAT zeigen, ermöglicht die First-line-Therapie mit Bevacizumab in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie bei fast 80% der operierten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom eine vollständige Resektion der Metastasen, die zuvor als inoperabel eingestuft worden waren. Die Mehrzahl der Patienten bekam ein Oxaliplatin-basierte Therapie. Laut Heinemann lagen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3-5 im klinisch tolerablen Bereich bei einer günstigen 60-Tagesmortalität von 2,5%.

In der BRITE-Analyse, ebenfalls eine Beobachtungsstudie, wurden die Daten einer großen Population mit Bevacizumab behandelter Patienten mit kolorektalem Karzinom untersucht. Hier erhielten über 600, initial mit Bevacizumab behandelte Patienten nach Progression in der Zweitlinientherapie weiter Bevacizumab. Das Gesamtüberleben in dieser Gruppe war erheblich besser als in der Vergleichsgruppe ohne Bevacizumab. Die Toxizität war in beiden Gruppen vergleichbar, bei den über 75-jährigen Patienten waren allerdings häufiger Thromboembolien zu verzeichnen. Vorrangig wurde hier das FOLFOX-Regime eingesetzt.

Als eindeutig prädiktiv und prognostisch bedeutsam erwies sich der KRAS-Mutationsstatus. So war in einer Phase-III-Studie bei therapierefraktären Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom der EGFR-Inhibitor Panitumumab in der Subgruppe mit normalem KRAS (sog. „Wildtyp“ ) effektiv, nicht jedoch bei Patienten mit einer KRAS-Mutation. In dieser Studie wurden intensiv vorbehandelte Patienten randomisiert in einen Panitumumab-Arm und in einen Vergleichsarm mit best supportive care (BSC). Wenig erfolgreich war die Therapieintensivierung einer Bevacizumab/Irinotecan-basierten Erstlinientherapie mit Panitumumab bei Patienten mit fortgeschrittenem CRC. So kam es in der Studie PACCE durch die Zugabe von Panitumumab zu Bevacizumab und Irinotecan auch bei Patienten mit KRAS-Wildtyp nur zu einer moderaten Steigerung der Remissionsraten. Das progressionsfreie Überleben war insgesamt in der Vergleichsgruppe ohne Panitumumab besser, ebenso im Trend das Gesamtüberleben. Dies führte zu der Entscheidung, die Weiterbehandlung mit Panitumumab in dieser Studie einzustellen.

Pankreaskarzinom
Beim Pankreaskarzinom hat sich auch unter verschiedenen adjuvanten Settings das Überleben bisher nicht relevant verändert, berichtete PD Christiane Bruns, Großhadern. Ob die adjuvante Therapie mit Gemcitabin gegenüber 5FU/Leukovorin für Patienten nach R0/R1-Resektion einen Vorteil bringt, wird die Studie ESPAC-3 beantworten, deren Ergebnisse auf dem ASCO 2008 vorgestellt werden.
Die Kombinationstherapie von Gemicitabin mit dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab ist beim Pankreaskarzinom enttäuschend verlaufen. Interessant hingegen ist die Kombination von Erlotinib mit Gemcitabin, die für die First-line-Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zugelassen ist. Für Patienten in der Palliativsituation wurde eine Studie (Heinemann et al.) aufgelegt, die Gemcitabin plus Erlotinib gefolgt von Capecitabin versus Capecitabin plus Erlotinib gefolgt von Gemcitabin prüft.
Deutlich weiter entwickelt hat sich die Pankreaschirurgie. Die Mortalitätsraten bei Pankreasresektion liegen heute bei 2-3%, während sie früher deutlich höher lagen. Hinsichtlich Komplikationen und onkologischer Radikalität ist die klassische Operation nach Kausch-Whipple der pyloruserhaltenden partiellen Pankreato-Duodenektomie nach Traverso-Longmire gleichwertig. Die erweiterte Lymphknotenresektion hat heute keinen Stellenwert mehr, so Bruns.
Auch beim Pankreaskarzinom wurde inzwischen ein prädiktiver molekularer Faktor mit prognostischer Relevanz gefunden. So entdeckte man, dass die Expression von hENT1 (Human equilibrative nucleoside transporter 1) mit der Gemcitabinresistenz beim Pankreaskarzinom korreliert, jedoch keinen Einfluss in der Therapiegruppe hat, die mit 5FU behandelt wird. Möglicherweise lassen sich damit auch beim Pankreaskarzinom bessere Therapieergebnisse durch eine molekularbiologisch basierte Patientenselektion erzielen.

as

Quelle: GI-Projektgruppensitzung, 19.3.08, München-Großhadern


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