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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Oktober 2015 Update Kolorektalkarzinom 2015

Interview mit PD Dr. Sebastian Stintzing, Medizinische Klinik III, Klinikum der Universität Großhadern, München.

Die Liquid Biopsy – die „Flüssigbiopsie“ – ist eine neue Technik, die in der letzten Zeit für sehr viel Aufmerksamkeit gesorgt hat. Welches Potenzial steckt dahinter und womit ist in der nächsten Zeit zu rechnen? PD Dr. Sebastian Stintzing von der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität Großhadern, München, sprach in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über die Perspektiven.

Sebastian StinzigJOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Stintzing, was verbirgt sich alles hinter dem Begriff Liquid Biopsy?

Stintzing: Ein Tumor ist ein sehr dynamisches Gebilde und im Gegensatz zum gesunden Gewebe ist der Zellabbau- und -aufbau nicht präzise reguliert. Dadurch kommt es zur Freisetzung von Zellen – die zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) –, aber auch zur Freisetzung von zellfreien DNS-Stücken (cfDNA) und Exosomen, in welchen Tumor-RNA eingeschlossen ist. Durch diese sehr dynamischen Vorgänge im Tumor haben Tumorpatienten mehr CTCs und freie Nukleinsäuren im Blut als Gesunde, und dies zu messen, ermöglicht die Liquid Biopsy.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Methoden sind denn am besten erforscht?

Stintzing: Die CTCs im Blut werden schon seit mehr als 10 Jahren erforscht. Ein Problem hierbei ist die geringe Anzahl der CTCs. In 10 ml Blut kann man meist nur 1-10 CTCs finden im Vergleich zu den etwa 40-100 Millionen Leukozyten in der gleichen Menge Blut. Wie man die CTCs am besten herausfiltert, ist noch nicht endgültig geklärt, und vermutlich gehen viele CTCs dabei verloren. Interessant finde ich, dass aus zirkulierenden Tumorzellen in Zellkulturen auch zirkulierende Stammzellen des Tumors angereichert werden können. Ob die zirkulierenden Tumorzellen den Tumor aber in seiner Gesamtheit repräsentieren, ist auch noch nicht geklärt.

Es gibt Tumorstammzellen, die von sich aus in der Zellkultur wieder einen Tumorklon bilden. Dann gibt es andere Tumorzellen, die keine Stammzellen sind und im Verlauf absterben. Die Frage ist, welche Zellen in die Blutbahn kommen und dort überleben.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wo und wie werden die CTCs eingesetzt?

Stintzing: Die besten Daten hierzu gibt es derzeit beim Mammakarziom. Dort werden sie für die Prognosebestimmung eingesetzt. Es gibt valide Daten dafür, dass anhand der Zahl der CTCs im Blut die Rezidivwahrscheinlichkeit abgeschätzt werden kann.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Methoden werden für die Diagnostik eingesetzt?

Stintzing: Seit einigen Jahren wird intensiver an der zellfreien zirkulierenden Tumor-DNS geforscht. An diesen DNS-Bruchstücken im Blut können tumorspezifische Mutationen nachgewiesen werden, die sonst im gesunden Gewebe nicht vorkommen. Ein Beispiel dafür ist die RAS-Mutation beim Kolorektalkarzinom. Findet man RAS-Mutationen in dieser zellfreien DNA, dann ist klar, sie stammt von einem Tumor und nicht von einer normalen Zelle. Wenn ein Patient einen RAS-mutierten Tumor hat, so kann man diese auch in seinem Blut nachweisen. Es gibt wissenschaftliche Arbeiten, die auf eine sehr hohe Übereinstimmung von der Mutation in der zirkulierenden Tumor-DNS und im Primärtumor hinweisen, so dass dieses System in Zukunft auch in der Praxis eingesetzt werden wird. Die Ergebnisse einer Validierungsstudie des RAS-Bluttests (OncoBEAMTM) der Firma Sysmex wurde auf dem diesjährigen WCGI-Kongress in Barcelona vorgestellt und zeigte eine sehr gute Übereinstimmung mit dem Tumorgewebe.


JOURNAL ONKOLOGIE: Ist die RAS-Mutationstestung an Liquid Biopsy in der Klinik schon etabliert?

Stintzing: Aktuell noch nicht, wir erwarten aber die Einführung Ende dieses bis Anfang nächsten Jahres.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wer wird die Liquid-Biopsy-Tests durchführen?

Stintzing: Ob die Liquid Biopsy zukünftig der Pathologe oder die Labore für klinische Chemie durchführen werden, ist noch offen. Ich nehme aber an, dass die Liquid Biopsy, da sie Blut-basiert ist, von den Laboren für klinische Chemie durchgeführt wird. Es vereinfacht den Ablauf, da man eine Blutprobe gleich für mehrere Untersuchungen verwenden kann – u.a. für die Bestimmung des RAS-Status – und die Tumorprobe nicht mehr einfordern muss.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche anderen tumorspezifischen Mutationen sind noch interessant für die Liquid Biopsy?

Stintzing: Interessante Mutationen für Liquid-Biopsy-Tests mit freier Tumor-DNS sind beim Lungenkarzinom die EGFR-Mutation, das ALK-Fusionsgen und die ROS-Mutation. Der Einsatz der Liquid Biopsy gerade beim Lungenkarzinom verspricht einen großen Vorteil, da oft nur wenig Tumorgewebe für die Gewebebiopsie vorhanden ist. Beim malignen Melanom ist sicherlich die BRAF-Mutation ein Kandidat.

Bei den Gastrointestinalen Tumoren untersuchen wir in unserer Arbeitsgruppe noch andere Mutationen – z.B. Mutationen im wnt-pathway, PIK3CA- oder TP53-Mutationen, die relevant sein können.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Rolle spielen die Exosomen für die Liquid Biopsy?

Stintzing: Bei den Exosomen handelt es sich um Microvesicles, die kleiner sind als Thrombozyten. Ihre Existenz ist schon relativ lange bekannt, auch dass man darin RNA messen kann. Die Überlegung, diese Exosomen auch für klinische Entscheidungen einzusetzen, ist jedoch neu. Inwieweit die RNA in den Exosomen mit dem Tumor korreliert, wissen wir aber noch nicht. Da stehen wir noch am Anfang.
 

JOURNAL ONKOLOGIE: Wo stößt die Liquid Biopsy an ihre Grenzen?

Stintzing: Wir können heute sehr viele Tumoren anhand ihrer Mutation und deren Kombinationen klassifizieren. Die Frage, die uns momentan als Wissenschaftler sehr stark beschäftigt ist: Was ist davon auch klinisch relevant? Es sind nicht nur Mutationen, die eine Rolle spielen, sondern auch die Expression von bestimmten Oberflächenmarkern. Wir wissen beispielsweise, dass beim Mammakarzinom die Östrogen/Progesteron-Expression und die HER2-Überexpression ganz wichtig für die Therapieentscheidung sind. Doch eine zugrundeliegende Mutation wird dafür nicht unbedingt gefunden. Mutationen können wir sehr einfach aufspüren, doch für die Therapieentscheidung brauchen wir die Mutation und die Expression. Eine Biopsie wird sich deshalb nicht immer vermeiden lassen. Doch wenn bekannt ist, dass der Patient beispielsweise ein kolorektales Karzinom hat, reicht ein Bluttest für die RAS-Bestimmung.


JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es auch schon Ansätze für das Therapie- monitoring mittels Liquid Biopsy?

Stintzing: Da gibt es Ansätze im wissenschaftlichen Bereich. Eine Fragestellung ist die nach entstandenen neuen Mutationen im EGF-Rezeptor aufgrund des Therapiedrucks bei Patienten, die wir in einer späteren Therapielinie noch mit EGFR-Inhibitoren behandeln wollen. Denn neben der RAS-Mutation gibt es noch weitere Mutationen, die zu einer Resistenz gegenüber dem einen oder anderen Medikament führen können. Beispiele hierfür sind Mutationen an der Ektodomäne des EGF-Rezeptors, wo die EGFR-Antikörper Cetuximab oder Panitumumab binden. Es sind Mutationen beschrieben worden, die die Wirksamkeit des einen oder anderen Antikörpers herabsetzen. Momentan sind dies noch rein wissenschaftliche Fragestellungen, und es wird noch einige Zeit dauern, bis wir das Therapiemonitoring auch sinnvoll klinisch einsetzen können.


Vielen Dank für das Gespräch!


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