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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2018
Seite 3/4

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Zweitlinientherapie
 
Eine Cabazitaxel-basierte Chemotherapie ist in der Zweitlinientherapie nach Docetaxel zugelassen, außerdem können Abirateron sowie ENZA nach Versagen einer vorherigen Substanz eingesetzt werden. Für alle 3 Substanzen konnte in der sekundären Therapie – nach Docetaxel – ein verbessertes OS nachgewiesen werden (Tab. 2). Randomisierte  prospektive Studien liegen ausschließlich für die Sequenztherapie nach Docetaxel-Therapie als Erstlinientherapie vor. Sowohl für AA oder ENZA als auch Cabazitaxel und Radium-223 konnte ein OS-Benefit gezeigt werden (12, 29-31). Bezüglich einer Zweitlinientherapie nach Erstlinientherapie mit AA oder ENZA liegen bisher keine größeren Studien mit prospektiven Daten vor (22).
 
Prospektive Daten zur Sequenztherapie fehlen bisher, jedoch scheint ein Wechsel von AA auf ENZA vorteilhafter zu sein (32). Daten zum PSA-Ansprechen in der Zweitlinientherapie variieren zwischen 10% und 40%, die mediane Zeit bis zum Progress liegt zwischen 7 und 11 Monaten. Es sollte immer ein individuelles Konzept mit dem Patienten sowie seinen Angehörigen besprochen werden und auf Nutzen und Risiken hingewiesen werden. Prinzipiell sollte allerdings nach vorheriger Behandlung mittels einer der hormonmodulatorischen Substanzen eine Chemotherapie erwogen werden. Vor allem bei ausgeprägter Metastasierung scheint die Taxan-basierte Chemotherapie nach wie vor die Therapie der Wahl zu sein (33).
 
Tab. 2: Zweitlinientherapie des mCRPC.
Studie Therapie Anzahl Medianes OS
(Monate)
p-Wert HR
TROPIC Docetaxel
vs. Mitoxantron
n=720 15,1 vs. 12,7 p<0,001 0,70
COUGAR-302 Abirateron
vs. Placebo
n=1.195 14,8 vs. 10,9 p=0,0033 0,75
AFFIRM ENZA vs. Placebo n=1.199 18,4 vs. 13,6 p<0,0001 0,63
 
 
 
Neue Therapieansätze
 
PARP-Inhibitoren
 
Die Hemmung der Poly Adenosin Diphosphat-Ribose Polymerase (PARP) verhindert, dass Krebszellen einen DNA-Schaden reparieren und induzieren somit eine synthetische Letalität. Mateo et al. konnten für den PARP-Inhibitor Olaparib (AZD-2281) ein sehr gutes Ansprechen bei 88% der Patienten mit mCRPC und keinem Ansprechen auf eine der Standardtherapien sowie einem genetisch nachgewiesenen Defekt in einem DNA-Reparatur-Gen zeigen (34). Der Einsatz der Substanz wird aktuell in mehreren klinischen Studien evaluiert (z.B. IMANOL, www.med4u.org/14071).
 
In Zukunft könnte eine individualisierte Therapie durch molekulare Analysen von gezielten Biopsien progredienter Metastasen bei Patienten mit mCRPC zur Identifikation therapierbarer Mutationen erfolgen. Alternativ oder ergänzend besteht die Option, molekulare Veränderungen in zirkulierenden Tumorzellen oder zirkulierender, zellfreier DNA im Sinne einer Liquid Biopsy zu analysieren.
 
Unsere Erfahrungen von nun rund 50 Patienten mit progredientemmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom zeigen, dass nahezu ein Drittel der Patienten, die eine genetische Alteration zeigen, auch eine Mutation mit therapeutischer Konsequenz zeigt, die einen Einfluss auf die Prognose haben kann (z.B. PARP-Inhibitor bei DNA-Reparaturgenen z.B. BRCA1/2- bzw. ATM-Mutation). Hierzu wurde bei Patienten mit Progredienz der Erkrankung eine Metastase biopsiert und diese entsprechend molekular klassifiziert. Dieses noch individuelle Therapiekonzept sollte durchaus häufiger und frühzeitig in dem Szenario der systemischen Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms berücksichtigt werden, steckt aber im Moment sicher noch in den Kinderschuhen (35).
 
 
Checkpoint-Inhibitoren
 
Die Immunonkologie hat in den letzten Jahren einen rasanten Einzug in die Therapie urologischer Tumoren gehabt und z.B. die Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms sowie Nierenzellkarzinoms um viele Therapieoptionen erweitert.
 
Die Regulation der T-Zell-Aktivierung ist ein sehr komplexer Prozess, der durch ein Zusammenspiel aktivierender und inhibierender Signale reguliert wird und eine dauerhafte Immunantwort limitieren und auch gesundes Gewebe vor dem Angriff durch T-Zellen schützen sollen. Ziel der Checkpoint-Inhibitoren ist die Blockade inhibierender Signale, um die natürlichen Mechanismen des Immunsystems zur Zerstörung von Tumoren zu nutzen (36-38).
 
Bisher gibt es für das Prostatakarzinom eine Reihe kleinerer Studien, die allerdings bisher keine überzeugenden Ergebnisse liefern konnten (39). Für Ipilimumab konnte in einer Phase-III-Studie kein Überlebensvorteil für Patienten mit mCRPC nach Docetaxel sowie gezielter Radiotherapie der ossären Metastasen gezeigt werden (40). Für Nivolumab konnte ebenfalls kein gutes Ansprechen für Patienten mit Prostatakarzinom gezeigt werden, wobei dies in anderen Tumorentitäten eine effektive Therapieoption darstellt (41). Die Kombination moderner Therapeutika scheint ein vielversprechender Ansatz zu sein, der jedoch in weiteren Studien evaluiert werden muss.
 
 
Lutetium-PSMA
 
Einen weiteren interessanten therapeutischen Ansatz bildet die PSMA (Prostata-spezifische Membran-Antigen)-gerichtete Therapie mittels Lu-PSMA-617. Dabei handelt es sich um ein Peptid mit einer hohen Bindungsaffinität für das PSMA, das mit einem Radioisotop versehen wurde und so eine möglichst zielgerichtete Therapie ermöglichen soll. Große prospektive Studienergebnisse liegen hierzu noch nicht vor, jedoch konnte in kleinen retrospektiven Studien die Wirksamkeit bei geringer Toxizität bereits nachgewiesen werden. In mehreren Studien konnte für rund ein Viertel der Patienten zumindest ein teilweises Ansprechen und für rund die Hälfte der Patienten unter laufender Therapie der Zustand einer „stable disease“ (SD) erreicht werden. Verlässliche Langzeitdaten zur Wirksamkeit fehlen allerdings bisher (42-43). Trotz des Nachweises der Wertigkeit der Therapie mittels mehrerer retrospektiver Studien ist letztlich die klare Definition der verschiedenen Einsatzmöglichkeiten und die Datenlage zur Nutzenbewertung aktuell noch unbefriedigend. Ein Expertengremium hat deshalb in einem aktuellen Konsensus versucht, die Voraussetzungen für eine Therapie – auch unter Berücksichtigung der Vergütungssituation durch die gesetzlichen Krankenkassen – zusammenzufassen (44).

 

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