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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2018
Seite 2/4

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Radium-223
 
Im Fall der ausschließlich ossären Filialisierung bei Patienten mit mCRPC hat sich das Behandlungsspektrum in den letzten Jahren um neue nuklear-medizinische Therapieansätze mit einer Radionuklidtherapie erweitert. Radium-223-dichlorid ist für Patienten ohne viszerale Metastasen zugelassen und zeigt eine OS-Verbesserung (12). Dies konnte an einem Kollektiv von 921 Patienten in der Phase-III-Studie ALSYMPCA gezeigt werden (13): Es erfolgten 6 Injektionen mit Radium-223 (50 kBQ/kg KG) in 4-wöchentlichen Abständen. Das OS betrug im Interventionsarm 14,9 Monate vs. 11,3 Monate im Placebo-Arm (p<0,001). Außerdem konnte die Zeit bis zum Auftreten interventions-/skelettbedingter Komplikationen verlängert werden (9,8 Monate vs. 15,6 Monate; p<0,001).
 
Die Substanz wird in die Knochenmatrix aufgenommen, dort gibt sie als Alphastrahler radioaktive Energie an die Tumorzellen ab und wirkt im Sinne einer lokalen Bestrahlung (14). Der ideale Zeitpunkt zum Einsatz des Radium-223 sowie die Kombination mit modernen Hormonmanipulatoren scheint nach aktueller Studienlage nicht definitiv geklärt bzw. muss für jede Substanz in klinischen Studien evaluiert werden. Am sinnvollsten erscheint aktuell ein Einsatz in der dritten Linie, solange die Patienten keine viszeralen Metastasen entwickelt haben. Auch ein Einsatz in der hormonnaiven Situation zur gezielten Behandlung ossärer Läsionen erscheint denkbar (15).
 
Die aktuellen Daten der ERA-223--Studie, die auch nicht-symptomatische Patienten mit ossär metastasiertem CRPC einschloss, konnte einen Überlebensvorteil und sicheren Einsatz für die Kombination von Radium-223 mit gleichzeitiger Gabe von Abirateron, ENZA oder Denosumab zeigen (16). In diesem Jahr gab es allerdings einen „Rote-Hand-Brief“ für die Kombination aus Abirateron und Prednison/Prednisolon und Radium-223 aufgrund eines erhöhten Risikos für Todesfälle und Frakturen laut Daten der Interimsanalyse der 15396/ERA-223-Studie, sodass die Kombination aktuell nicht gegeben werden sollte.
 

Supportive Therapie bei Knochenmetastasen
 
Aufgrund der Häufigkeit von skelettalen Metastasen mit über 90% in mCRPC-Patienten sowie damit vergesellschafteter erhöhter Morbidität und Mortalität kommt den supportiven, Knochen-gerichteten Therapieoptionen ein wesentlicher Bestandteil in der Vermeidung von pathologischen Frakturen und Rückenmarkskompressionen sowie zur Operation und Bestrahlung von frakturgefährdenden und schmerzvollen Metastasen zu (17). Etabliert haben sich sowohl Bisphosphonate als Inhibitor osteoklastischer Aktivität im Knochen als auch Denosumab, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen das Cytokin RANKL, das wesentlich an der Aktivierung von Osteoklasten beteiligt ist. Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten konnte in einer Phase-III-Studie nachgewiesen werden und zeigte eine signifikante Reduktion der skelettal bedingten Ereignisse gegenüber der Placebo-Gruppe. Bei einer intravenösen Verabreichung von 4 mg Zoledronsäure alle 4 Wochen konnte so eine Risikoreduktion von 11% gegenüber der Placebo-Gruppe erreicht werden. Um die gravierenden Nebenwirkungen einer Hypokalzämie sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermeiden, sollten regelmäßige Kontrollen des Serum-Kalziums und -Kreatinins erfolgen sowie vor Beginn der Therapie der Zahnstatus zur Reduzierung der Gefahr von Kiefernekrosen erhoben werden (18). Ebenfalls in Phase-III-Studien nachgewiesen ist die signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettalen Events unter Therapie mit Denosumab. Hierbei konnte zum einen im Vergleich mit Zoledronsäure eine Verlängerung von 17,1 Monaten auf 20,7 Monate (p=0,0002 für Nichtunterlegenheit; p=0,008 für Überlegenheit) erzielt werden (19). Außerdem konnte eine Post-hoc-Analyse der COU-302-Studie zeigen, dass eine Ergänzung der Therapie mit AA/P durch Denosumab sich positiv auf den ECOG-Status sowie die Zeit bis zum Einsatz von Opiaten bei karzinomspezifischen Schmerzen auswirkt (20). (Siehe auch Beitrag „Management skelettaler und nicht-skelettaler Komplikationen beim Prostatakarzinom“)
 
 
Möglicher Therapiealgorithmus
 
Die Datenlage zur Erstlinientherapie beruht zum größten Teil auf prospektiv randomisierten Phase-III-Zulassungsstudien. Dabei zeigten Abirateron und ENZA als Erstlinientherapie bei asymptomatischen Patienten einen OS-Benefit, Docetaxel sowohl bei symptomatischen und asymptomatischen Patienten und Radium-223 bei symptomatischen Patienten mit Knochenmetastasen. Hingegen konnte eine noch nicht veröffentlichte Phase-I-Studie, bei der Cabazitaxel gegenüber Docetaxel getestet wurde, keinen Vorteil für eine Therapie mit Cabazitaxel nachweisen (21).
 
Demnach kam die St. Gallener „Advanced Prostata Cancer Consensus Conference“ 2017 zu dem Schluss, dass asymptomatische Patienten mit mCRPC als Erstlinientherapie AA oder ENZA erhalten sollten, unabhängig davon, ob eine Therapie mit alleiniger Androgendeprivationstherapie (ADT) oder kombinierter Hormon-Chemotherapie mit ADT und Docetaxel im hormonnaiven Stadium (hnPCA) verabreicht wurde.
 
Im Falle von symptomatischen Patienten, die bisher keine Chemotherapie mit Docetaxel im hnPCA-Stadium erhalten haben, sprachen sich 52% der Teilnehmer für eine sekundäre Hormontherapie mit AA oder ENZA und 46% für eine Chemotherapie mit Docetaxel aus. Zeigte sich ein Progress unter kombinierter Hormon-Chemotherapie mit Docetaxel in weniger als 6 Monaten nach Einleitung der Therapie, präferierten 77% der Teilnehmer AA/ENZA gegenüber Cabazitaxel (17%) Wahl empfehlen würden, 27% hingegen Cabazitaxel (22). Liegt eine rein ossäre Metastasierung bei symptomatischen Patienten vor, kann zudem Radium-223 eine Therapiealternative darstellen.
 
Bei der Auswahl des richtigen Therapieregimes muss außerdem jederzeit sowohl das Alter, die Symptomatik sowie der Allgemeinzustand des Patienten individuell evaluiert werden. Dafür eignen sich standardisierte geriatrische Assessments, wie in den SIOG-Leitlinien empfohlen (23).
 
Insbesondere bei symptomatischen Patienten herrscht nach wie vor keine einheitliche Therapieempfehlung. Ein interessanter und viel diskutierter Biomarker der letzten Jahre ist der Nachweis einer Androgenrezeptor Splicing-Variante (AR-V7) aus im Blut zirkulierenden Tumorzellen. Mehrere Studien haben die Ansprechrate von AA/ENZA und Docetaxel in Abhängigkeit des Vorliegens von AR-V7 untersucht. Dabei konnte für AR-V7-positive Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil bei Therapie mit Docetaxel gegenüber AA/ENZA nachgewiesen werden, wohingegen die Patienten ohne diese Splice-Variante (AR-V7-negativ) eher von der Therapie mit AA/ENZA zu profitieren schienen, bzw. keinen Nachteil gegenüber der Therapie mit Docetaxel aufwiesen (24-26). Überzeugendere und aktuellere Daten liegen zur zirkulierenden zellfreien DNA im Blutplasma bei Patienten mit mCRPC unter einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Cabazitaxel vor. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Konzentration der zellfreien DNA mit einem verkürzten PFS sowie OS korrelierte. Außerdem konnte bei Patienten mit gutem Ansprechen bzgl. des PSA-Werts ein Sinken der Konzentration der zellfreien DNA nachgewiesen werden, sodass dieser wenig invasive Marker auch eine zukunftstragende Option zum Therapiemonitoring bzw. zur Vorhersage des Ansprechens darstellen könnte (27, 28). (Siehe Beitrag „mCRPC: Biomarker für die Entscheidungsfindung der richtigen Therapie“)

 

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