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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 Tumorzelleigenschaften und onkogene Subgruppen rücken weiter in den Fokus

Die aus seiner Sicht wichtigsten ASCO-Studienergebnisse fasste Prof. Dr. Jürgen Wolf, Köln, auf einer Post-ASCO-Presseveranstaltung zusammen. Zu den diesjährigen Highlights gehören neben der POLO-Studie, der ersten erfolgreichen Biomarker-Studie beim Pankreaskarzinom, auch die TOPARP B-Studie, die den Weg zur personalisierten Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) ebnen könnte, sowie die CLL14-Studie, in der eine chemotherapiefreie Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern konnte.
„Treibermutationen gezielt zu adressieren und die Immuntoleranz mittels PD-1/-L1-Inhibitoren zu durchbrechen, sind 2 Grundpfeiler einer biologisch rationalen systemischen Krebstherapie, nun folgt die dritte Säule, die Interaktion mit DNA damage repair (DDR) – hier greifen z.B. die PARP-Inhibitoren an, bei Vorliegen von DDR-Alterationen wie BRCA1/2“, so Wolf. Tumoren mit BRCA-Keimbahnmutationen („BRCAness“) können mittels PARP-Inhibitoren adressiert werden. Vor diesem Hintergrund konnten jetzt präsentierte Ergebnisse der POLO-Studie zeigen, dass erstmals beim metastasierten Pankreaskarzinom für die 4-7% Patienten mit BRCAness bei dieser Entität eine personalisierte Therapie möglich ist: Nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie erhielten die Patienten eine Erhaltungstherapie mit Olaparib. Das PFS verlängerte sich signifikant auf 7,4 Monate vs. 3,8 Monate unter Placebo (HR=0,53) (1).

PARP-Inhibitoren wirken bei zahlreichen DDR-assoziierten Genen, neben BRCA1/2 sind dies beispielsweise CDK12 und PALB2. Beim Prostatakarzinom betrifft BRCAness sogar fast jeden vierten Patienten. Hier konnte die Phase-II-Studie TOPARP-B mit Olaparib bei mCRPC mit DDR-Alteration zeigen, dass die Aktivität von Olaparib stark von der genetischen Subgruppe abhängig ist; so ergab sich ein bestätigtes kombiniertes Ansprechen von 83,3% in der Gruppe mit BRCA1/2 (n=30), 57,1% Ansprechen in der Gruppe mit PALB2-Alteration (n=7) bis hin zu einem Ansprechen von nur 25% in der CDK12-Alterationsgruppe (n=20) (2).


Prädiktion der Unwirksamkeit einer CI-Therapie

Kontrovers diskutiert habe man die Studie von Skoulidis et al. (3), so Wolf. Hier wurden bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom STK11- und LKB1-Alterationen als Prädiktoren dafür ausgemacht, dass die zusätzliche Gabe des Checkpoint-Inhibitors (CI) Pembrolizumab zu einer Platin-Doublette keinen Vorteil für diese Patienten hat. Die Alterationen seien mit einem „kalten“ Tumormikromilieu assoziiert, d.h. hier findet keine Infiltration mit Immunzellen und somit kein Ansprechen auf den CI statt. Allerdings handelte es sich um eine retrospektive Analyse. Dennoch sei die Datenlage seiner Ansicht nach sehr solide, so Wolf. Bei Vorliegen von STK11/LKB1-Alterationen habe sich ein Gesamtüberleben von 6 Monaten gezeigt, gegenüber 20 Monaten beim Wildtyp.


Upfront-Mutationstestung wird alternativlos

„Wenn man die Erkenntnisse zu Treibermutationen und Biomarkern wie Tumormutationslast (TMB) gemeinsam mit Genmutationen, die ein Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagen, künftig noch vor der ersten Therapielinie als genetisches Diagnostik-Panel heranziehen kann, ist man ganz entscheidend vorangekommen“, so Wolfs Fazit. „Upfront ein Next Generation Sequencing durchzuführen, wird alternativlos werden.“

Er gab noch einen weiteren Ausblick in die Zukunft: So konnte gegen das Onkogen KRAS in der Vergangenheit aus technischen Gründen nie ein Inhibitor entwickelt werden. Nun wird mit dem KRAS-G12C-Inhibitor AMG 510 der erste direkte RAS-Inhibitor entwickelt. Der Subtyp KRAS-G12C kommt bei ca. 13% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC), 3% der Kolorektalkarzinome und mit 1-3% bei anderen soliden Tumoren vor. „Dies ist eine Phase-I-Studie und es handelt sich um vorläufige Ergebnisse von 35 Patienten, aber die Richtung zeigt in eine immer weiter personalisierte Krebstherapie“ (4, 5).


CLL14-Studie: Signifikantes PFS und MRD-Negativität bei Komorbiden

Ein weiteres ASCO-Highlight – die CLL14-Studie mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax + Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Komorbiditäten – stellte Dr. Kirsten Fischer, Köln, vor (6, 7). Die chemotherapiefreie und zeitlich begrenzte Kombination erwies sich gegenüber dem damaligen Standard Chlorambucil + Obinutuzumab als überlegen hinsichtlich des PFS (nicht erreicht vs. 31,0 Monate; HR=0,35; p<0,0001). Das 24-Monats-PFS lag unter Venetoclax + Obinutuzumab bei 88,2% vs. 64,1% unter Chlorambucil + Obinutuzumab. Auch Patienten mit IGHV-Mutation – sonst ein Poor-risk-Faktor – hatten ein vergleichbares Outcome. Hinsichtlich Ansprechrate und MRD-Negativität zeigte die chemotherapiefreie Kombination ebenfalls Überlegenheit mit „exzellenten Ansprechraten von 85% Gesamtansprechen (p=0,0007), 50% davon komplettes Ansprechen (p<0,0001) und 35% partielles Ansprechen. Bemerkenswert ist, dass die Ansprechraten median 18 Monate nach Therapieende evaluiert wurden“, sagte Fischer. Drei Monate nach dem Behandlungsende zeigten sich zudem deutlich höhere MRD-Negativitätsraten: Im peripheren Blut betrugen sie unter Venetoclax + Obinutuzumab 76% vs. 35% (p<0,001), im Knochenmark 57% vs. 17% (p<0,001). „In der Venetoclax/Obinutuzumab-Gruppe (n=216) kam es durch den monotherapeutischen Therapiestart mit Obinutuzumab vor der Venetoclax-Gabe zu keinem klinisch relevanten Tumorlysesyndrom“, so Fischer, „da Obinutuzumab die Zellzahlen senkt.“ Mit 53% vs. 48% in der Chlorambucil-Gruppe gab es etwas mehr Neutropenien. Seit Mai 2019 ist die Kombination auf Grundlage der CLL14-Studie in den USA bereits zur Behandlung therapienaiver Patienten mit CLL oder mit kleinzelligem lymphozytischen Lymphom zugelassen.

ab

Quelle: Pressekonferenz „Aktuelles vom Amerikanischen Krebskongress 2019“, 12.06.2019, Düsseldorf; Veranstalter: Roche

Literatur:

(1) Kindler H et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr LBA4).
(2) Mateo J et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5005).
(3) Skoulidis F et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 102).
(4) Fakih M et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 3003).
(5) Sing-Zan Wang J et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 3085).
(6) Fischer K et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 7502).
(7) Fischer K et al. N Engl J Med 2019; doi:10.1056/NEJMoa1815281.


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