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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Mai 2018

Tumorpatienten mit Thromboembolien

Tumorpatienten mit Thromboembolien – Aktuelles vom ICTHIC: NMH versus NOAK

Tumorpatienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu erleiden (1-3), gleichzeitig ist ihr Blutungsrisiko erhöht. Neben der Effektivität einer Antikoagulation beeinflusst deshalb die Sicherheit, insbesondere in Hinblick auf das erhöhte Blutungsrisiko, die Therapieentscheidung. Nationale und internationale Leitlinien empfehlen, Tumorpatienten mit VTEs 3 bis 6 Monate bevorzugt mit einem niedermolekularen Heparin (NMH) zu behandeln (4, 5). Das NMH Tinzaparin (innohep®) ist aufgrund umfangreicher Studiendaten bei onkologischen Patienten für die VTE-Therapie und Rezidivprophylaxe bis zu 6 Monaten zugelassen. Erste Studienergebnisse zu den nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK), die beim ICTHIC (International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer) diskutiert wurden, werfen nun die Frage auf, inwieweit sich die Behandlungsregime zukünftig verändern werden.
Die jährliche Inzidenz einer VTE bei Tumorpatienten beträgt 5,8% (2, 3) und ist verbunden mit einem hohen Mortalitätsrisiko sowie einem erhöhten Risiko für rezidivierende VTE (rVTE) und schwere Blutungen. Die Komplexität der Behandlung einer tumorassoziierten VTE bei Patienten mit einer aktiven Tumorerkrankung verdeutlichte Dr. Florian Langer, Hamburg-Eppendorf, anhand der Kasuistik einer 76-jährigen Patientin mit NSCLC Stadium IV, die nach 3 Zyklen Chemotherapie eine VTE erlitt. Für diese Patientin mit einer aktiven Krebserkrankung, die zudem wegen der Einnahme von Ibuprofen und Aspirin® ein erhöhtes Blutungsrisiko aufwies, ist gemäß aktueller klinischer Leitlinien die Behandlung mit NMH über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten die Therapie der Wahl (4), berichtete Langer.


NMH verhindern Rezidivthrombosen effektiver als VKA

Diese Empfehlungen basieren u.a. auf einer Metaanalyse klinischer Studien, die NMH mit VKA verglichen. Die NMH-Therapie erwies sich im Vergleich zu VKA als effektiver bezüglich Reduktion von rVTE, bei einem vergleichbaren Blutungsrisiko (6). Seit kurzem sind ebenfalls Daten einer Metaanalyse klinischer Studien verfügbar, die Tinzaparin mit VKA vergleicht (7). In dieser Metaanalyse führte Tinzaparin zu einer über 30%igen Risikoreduktion von rVTE vs. VKA. Gleichzeitig war in der CATCH-Studie (8) das Risiko für schwere Blutungen nicht erhöht und das Risiko von klinisch relevanten Blutungen verringert.

Aktuell diskutiert werden die Ergebnisse der Ende letzten Jahres vorgestellten Studie der Hokusai-VTE-Cancer-Group (9), die das NOAK Edoxaban mit dem NMH Dalteparin verglich. Als primärer kombinierter Endpunkt der auf Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban ausgelegten Studie galt das Auftreten eines VTE-Rezidivs oder einer schweren Blutung. Edoxaban erwies sich in der Behandlung von VTE bei Krebspatienten gegenüber Dalteparin im primären Endpunkt als nicht unterlegen. Es bestanden keine Unterschiede hinsichtlich rVTE oder schwerer Blutungen in der primären Analyse sowie in der Analyse nach 6 Monaten und in der Perprotocol-Analyse. Betrachtet man die Rezidivthrombosen und schweren Blutungen jedoch separat, so ergibt sich ein anderes Bild. Langer wies darauf hin, dass zwar weniger rVTE unter Edoxaban aufgetreten waren als unter Dalteparin, der Unterschied aber nicht signifikant war. Gleichzeitig wurden unter dem NOAK signifikant mehr schwere Blutungen als unter Dalteparin verzeichnet (6,9% vs. 4,0%, HR=1,77; p=0,04).

Ein ähnliches Resultat zeigte sich in der SELECT-D-Studie (10) mit Rivaroxaban vs. Dalteparin, in die nur etwa 20% der ursprünglich gescreenten Krebspatienten (406/2.060) eingeschlossen waren. Die VTE-Rezidivrate nach 6-monatiger Therapie war im NOAK-Arm zwar niedriger als mit NMH (4% vs. 11%), jedoch waren Blutungskomplikationen unter Rivaroxaban häufiger aufgetreten als im Dalteparin-Arm (Gesamtrate klinisch relevanter Blutungen 17% vs. 6%).


Tumorpatienten mit Blutungsrisiken: NMH sicherer als NOAK

Onkologische Patienten haben häufig ein erhöhtes Blutungsrisiko. In der Hokusai-VTE-Cancer-Studie waren 6 Risikofaktoren für Blutungen prädefiniert (Tab. 1). Die von Langer vorgestellte Patientin mit metastasiertem NSCLC wies gemäß dieser Definition bereits 2 relevante Risikofaktoren für eine Blutung auf – die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern und die lokal fortgeschrittene Tumorerkrankung. Die Wahrscheinlichkeit, dass während des Krankheits- bzw. Therapieverlaufs noch weitere Blutungsrisiken hinzukommen, sei groß, erklärte Langer und wies auf einen interessanten Aspekt hin: Bereits bei Vorliegen von 2 Risikofaktoren für eine Blutung unterschieden sich das NOAK Edoxaban und das NMH Dalteparin nicht mehr in ihrer Effektivität bezüglich Verhinderung von Rezidivthrombosen.
 
Tab. 1: Prädefinierte Risikofaktoren in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie.
Risikofaktor
Operation innerhalb 2 Wochen vor Randomisierung
Antiplättchentherapie
Primärer oder metastasierter Hirntumor bei Randomisierung
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumor
Gastrointestinaler oder urothelialer Tumor bei Randomisierung oder
diagnostiziert 6 Monate vor Randomisierung
Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung

Gleichzeitig waren in der NOAK-Gruppe mehr schwere Blutungen aufgetreten als unter dem NMH, wenn die Patienten Blutungsrisiken zum Zeitpunkt der Randomisierung aufwiesen. Jeweils 17,6% der Patienten in beiden Gruppen hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung gar keinen Risikofaktor für eine Blutung. Nur in dieser Gruppe schnitt das NOAK bzgl. Verhinderung von rVTE und Blutungen besser ab (9).

Deshalb müsse es für jeden einzelnen Patienten eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung hinsichtlich der Art einer Antikoagulation geben. Das verdeutlichte Langer noch an einem weiteren Patientenbeispiel: Ein 54-jähriger Patient mit aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, der mit R-CHOP behandelt wurde, erlitt nach dem zweiten Zyklus eine Lungenembolie. Für diesen Patienten empfahl Langer eine Heparintherapie über 3 Monate vor dem Hintergrund, dass R-CHOP und die duodenalen Lymphommanifestationen das Risiko für obere gastrointestinale Blutungen erhöhen und in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie unter Edoxaban vor allem im oberen GI-Trakt mehr schwere Blutungen aufgetreten waren als mit Dalteparin.


Neue Daten zur Langzeittherapie mit Tinzaparin

Die internationalen Leitlinien empfehlen bei akuter Thrombose eine Anti-koagulation für mind. 3-6 Monate. Zur verlängerten Sekundärprophylaxe (> 6 Monate) gibt es bislang aber nur wenige Daten, berichtete Dr. Luis Jara-Palomares, Sevilla, Spanien. Die einzigen Studien, die eine Gabe von NMH über einen Zeitraum von 12 Monaten prospektiv untersucht haben, sind TiCAT (11) und Daltecan (12).

Die Daltecan-Studie zeigte, dass das Risiko einer rVTE bei Patienten mit einer aktiven Tumorerkrankung auch über diesen 6-monatigen Zeitraum hinaus erhöht ist. Nach Ablauf von 6 Monaten waren zwar weniger rVTE (8,7% vs. 4,1%) und schwere Blutungen (1,7% vs. 0,7%) aufgetreten als in den ersten 6 Monaten, die Konfidenzintervalle überlappten sich jedoch, sodass die Studie insgesamt darauf hinweist, dass auch noch nach 6 Monaten das Rezidiv- und Blutungsrisiko bei Tumorpatienten erhöht ist.

In der prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Beobachtungsstudie TiCAT wurden 247 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und symptomatischer oder asymptomatischer VTE eingeschlossen und durchschnittlich über 15,6 Monate 1x täglich mit Tinzaparin behandelt. 136 Patienten von diesem Kollektiv beendeten das Follow-up über 12 Monate. Die rVTE-Rate in den ersten 6 Monaten lag bei 4,5% und nach Ablauf von 6 Monaten unter Tinzaparin-Therapie noch bei 1,1%. Weiter zeigte sich, dass bei Patienten unter Tinzaparin-Behandlung die Rate an schweren Blutungen in den ersten 6 Monaten 2,8% und in den Monaten 7-12 2,1% betrug (Abb. 1). Laut Jara-Palomares ist das Blutungsrisiko unter Antikoagulation im ersten Monat am höchsten und verringert sich im Laufe der Antikoagulationstherapie (13). Die Ergebnisse der Daltecan- und TiCAT-Studie sind somit insgesamt mit denen aus der CLOT- (14) und CATCH-Studie (8) vergleichbar. In der CLOT-Studie führte die Antikoagulation mit Dalteparin über insgesamt 6 Monate zu signifikant weniger Rezidivthrombosen als die Therapie mit VKA. Die Ergebnisse der CATCH-Studie bestätigten die Vorteile einer Tinzaparin-Gabe über 6 Monate gegenüber Warfarin bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und akuter Thromboembolie.
 
Abb. 1: TiCAT-Studie: Inzidenz der Rezidivthrombosen (rVTE) und schweren Blutungen (MB=major bleedings) in den Monaten 1-6 und 7-12 (10).
Abb. 1: TiCAT-Studie: Inzidenz der Rezidivthrombosen und schweren Blutungen in den Monaten 1-6 und 7-12 (10).


Primärprophylaxe bei hohem Thromboserisiko erwägen

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung haben ein etwa 3-fach erhöhtes VTE-Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung. Neben dem Alter der Patienten können noch weitere Faktoren wie z.B. Operation, Immobilisierung, Chemo- und Strahlentherapie das VTE-Risiko auf das 6-Fache erhöhen (1). Auch spielt die Art des Tumors eine Rolle. Ein sehr hohes Risiko für Thromboembolien besteht z.B. für Patienten mit Pankreas-, Magen- oder Gehirntumoren, ein hohes Risiko bei Lungen-, Blasen-, Nierenkrebs sowie gynäkologischen und hämatologischen Krebserkrankungen. Somit stellt sich die Frage nach einer Primärprophylaxe. Aufschluss darüber kann die prospektive, randomisierte offene und multizentrische Studie PROVE (NCT03090880) geben, auf die Dr. Alexander Cohen, London, hinwies. Eingeschlossen werden Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, die 6 Monate lang eine Primärprophylaxe mit Tinzaparin vs. keine Prophylaxe erhalten. Primärer Endpunkt sind alle VTE, die innerhalb von 6 Monaten auftreten.


Fazit

Die Behandlung einer VTE von Tumorpatienten ist komplex. Hinsichtlich der Art der Antikoagulation müssen Nutzen und Risiken sehr genau abgewogen werden. Die aktuellen Leitlinien empfehlen nach wie vor zur Therapie einer venösen Thromboembolie bei Tumorpatienten eine NMH-Therapie über 3-6 Monate. Darüberhinaus soll eine andauernde Rezidivprophylaxe evaluiert werden.

Vorteile einer Therapie über einen Zeitraum von > 6 Monaten zeigen aktuelle Daten der TiCAT-Studie mit Tinzaparin (11). Die Hokusai-VTE-Cancer-Studie zeigt für das NOAK Edoxaban eine Nicht-Unterlegenheit im kombinierten Endpunkt versus Dalteparin, aber auch ein Signal für erhöhte Blutungsrisiken. Patientenindividuell muss daher anhand der Risikofaktoren eine Therapieentscheidung getroffen werden.

Dabei spielen Tumorart, Tumorstadien, Art des onkologischen Therapieregimes sowie mögliche Interaktionen mit der Tumortherapie eine wichtige Rolle.

Das in Studien mit mehr als 1.100 onkologischen Patienten mit aktiver Tumorerkrankung untersuchte NMH Tinzaparin überzeugt mit einem ausgewogenen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil (8, 15, 16).


Mit freundlicher Unterstützung von LEO Pharma
Dr. rer. nat. Anita Schweiger
Quelle: Lunchtime Symposium “Managing VTE in Active Cancer Patients”, ICTHIC, 14.04.18, Bergamo/Italien; Veranstalter LEO Pharma
Literatur:
(1) Heit JA et al. Arch Intern Med. 2000;160: 809.
(2) Lyman GH, Cancer 2011;117:1334-49.
(3) Cohen AT et al. Thromb Haemost 2017;117:57-65.
(4) Lee AYY. Thromb Res 2018 April; 164 Suppl.1:S162-167.
(5) Deutsche S2 Leitlinie VTE Diagnostik u. Therapie 2015 -www.awmf.org.
(6) Posch et al. Thromb Res 2015;136:582-9.
(7) Martínez-Zapata et al. Clin Appl Thromb Hemost 2018;24:226-34.
(8) Lee AYY et al. JAMA 2015 Aug 18;314(7):677-86.
(9) Raskob et al. N Engl J Med 2018;378:615-24 (Appendix).
(10) Young et al. ASH Annual Meeting 2017, Atlanta, USA.
(11) Jara-Palomares L et al. Thromb Res. 2017 Sep;157:90-96.
(12) Francis CW et al. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1028-35.
(13) Lee AYY. Blood. 2017 Dec 6. pii: blood-2017-05-787929 (Epub ahead of print).
(14) Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53.
(15) Hull RD et al. Am J Med 2006;119(12): 1062-72.
(16) Romera A et al. J Vasc Endovasc Surg 2009; 37(3): 349-56.
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