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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Mai 2008 Tumorbank Ovarian Cancer (TOC) – ein internationales Projekt

Dominique Koensgen, Alexander Mustea, Werner Lichtenegger, Jalid Sehouli, Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE), Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum.

Das „Tumorbank Ovarian Cancer“ (TOC)-Projekt stellt ein bisher in dieser Form einzigartiges multizentrisches, internationales Projekt zur standardisierten Tumorasservierung und Datendokumentation für Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar und versteht sich als interdisziplinäre und interprofessionelle Plattform für Kliniker und Wissenschaftler. Primäres Ziel des Projektes war die Etablierung eines internationalen Netzwerkes, um die Durchführung von translationalen Forschungsprojekten an großen Patientinnenzahlen und unterschiedlichen biologischen Materialien zu ermöglichen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt hierbei auf der prospektiven klinischen Dokumentation und der standardisierten histopathologischen Qualitätskontrolle der asservierten Tumorproben. Das „IMO“ ist ein neues Instrument für eine detaillierte und objektive Operationsdokumentation und dient einem exakteren Staging. Innerhalb von 4 Jahren hat sich TOC zur größten Tumorbank für Ovarialkarzinom in Europa entwickelt. Durch die systematische Tumorprobenasservierung und Datendokumentation sowie die Netzwerkbildung zwischen Klinikern und Forschungsinstitutionen wurde eine Verbesserung der Qualität der translationalen Grundlagenforschung erreicht.
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1. Einleitung
Das Ovarialkarzinom ist das 5. häufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber aufgrund der schlechten Prognose die 1. Stelle in der Mortalitätsstatistik der gynäkologischen Malignome ein [1]. Die Mehrzahl der Patientinnen (75%) weisen zum Zeitpunkt der Primärdiagnose ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO III/ IV) auf. Die Heilungsraten sind in dieser Situation eingeschränkt, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 30% (25% im Stadium III und 11% im Stadium IV)[2]. Geeignete Screening-bzw- Vorsorgeuntersuchungen fehlen wegen unzureichender Sensitivität, Spezifität und unzureichendem Vorhersagewert der verschiedenen diagnostischen Methoden. Die aktuelle Standardtherapie umfasst eine primäre Operation mit dem Ziel der kompletten Tumorentfernung bzw. maximal möglichen Tumormassenreduktion, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin [3;4;5]. Das operative Management des Ovarialkarzinoms beinhaltet eine Längslaparotomie, die von der Symphyse bis zum Xiphoid verläuft, um die detaillierte Exploration des Abdomens und die verschiedenen operativen Prozeduren (z.B. paraaortale Lymphonodektomie, Deperitonealisierung des Zwerchfells) zu ermöglichen. Routinemäßig sollte eine totale Hysterektomie mit bilateraler Salpingoophorektomie, komplette infragastrale Omentektomie und systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden [6]. Nur so ist ein exaktes Staging gemäß der FIGO-Klassifikation möglich. Bereits Meigs (1934) und Munnel (1968) konnten zeigen, dass Patientinnen von einer maximalen Tumorresektion profitieren. Griffith [7] und Hoskins [8;9] und auch die aktuelle Metaanalyse von Bristow [10] konnten belegen, dass der postoperative Tumorrest den wichtigsten Prognosefaktor beim Ovarialkarzinom darstellt. Sowohl bezüglich dem rezidivfreien Überleben und dem Gesamtüberleben haben Patientinnen ohne postoperativen makroskopischen Tumorrest den größten Benefit.

Die Operation des Ovarialkarzinoms stellt auch in diagnostischer Hinsicht (Staging) die wichtigste Methode dar. Die klinische Stadieneinteilung nach FIGO erfolgt intraoperativ und pathologisch nach Auswertung aller Gewebeproben und klinischen Befunde [2].

Die FIGO Klassifikation birgt jedoch einige Unschärfen, die insbesondere für wissenschaftliche Untersuchungen von Bedeutung sein können. Die exakte Stadieneinteilung, d.h. Erfassung des vorliegenden Tumorbefalls bei Erstdiagnose ist die Grundlage für die Beurteilung der Prognose der Erkrankung und hat Einfluss auf die adjuvante Behandlung.

Die FIGO Stadieneinteilung berücksichtigt jedoch nur ungenügend die unterschiedlichen Prognosegruppen. Sowohl Patientinnen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen (unabhängig der Tumorgröße) als auch Patientinnen mit einer Peritonealkarzinose (mit Tumorknoten über 2 cm) werden als FIGO IIIc eingestuft. Verschiedene Untersuchungen zeigen aber, dass sich die Tumorbefallmuster des FIGO IIIc hinsichtlich der Prognose erheblich unterscheiden [11;12]. Die prognostische Bedeutung des Lymphknotenstatus ist in der Literatur allgemein akzeptiert [13;14]. Auch andere Variablen, wie Aszitesvolumen [15] und Befall weiterer einzelner Organe werden als wichtige Prognosefaktoren propagiert
[16;17].

Eine Vielzahl aktueller Studien zum Ovarialkarzinom beschäftigen sich mit der Identifizierung neuer molekularbiologischer klinischer sowie operativer prädiktiver und prognostischer Faktoren [18]. Da retrospektive Studien nur unpräzise Rückschlüsse erlauben, ist eine prospektive Tumordokumentation sowie eine standarisierte Probenasservierung Grundvoraussetzung für die Identifizierung und Validierung von konventionellen und neuen Prognosefaktoren. Aus dieser Problematik heraus wurde die im Folgenden dargestellte Tumor- und Datenbank zum Ovarialkarzinom entwickelt.

Im September 2000 wurde das Projekt zur prospektiven systematischen Etablierung einer Tumor-, Aszites-, Serum- und Datenbank für das Ovarialkarzinom in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Campus Virchow-Klinikums der Charité, Universitätsmedizin, initiiert. Das Projekt „Tumorbank Ovarian Cancer“ (TOC) wurde im Jahr 2004 in einem prospektiven und multizentrischen Ansatz fortgeführt. Am 19. Januar 2004 wurde das internationale TOC-Netzwerk gegründet [www.toc-network.de]. Die Tumorbank Ovarian Cancer „TOC“ ist in die prospektiven Studien der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkolgische Onkologie (www.NOGGO.de) fest integriert.

2. Ziele des Projektes
Ziel dieses Projektes ist die Verbesserung der Qualität der translationalen Grundlagenforschung. Auf der Basis der wissenschaftlichen Netzwerkbildung wurden weitere Ziele definiert:
✓ Bündelung von Forschungsaktivitäten
✓ Durchführung von Begleitforschungsprojekten zu klinischen Studien
✓ Förderung von Wissenstransfer (Hospitationen, Erlernung neuer Techniken)
✓ Validitätssteigerung von Forschungsprojekten (Erhöhung der Probenzahlen)
✓ Aufbau einer lokalen, unabhängigen Tumorbank (Material und Logistik).

3. Material und Methoden
Neben einer intraoperativen Asservierung von Ovar- und Metastasengewebeproben in Stickstoff und Paraffin sowie Asservierung von Serum-, Vollblut- und Aszitesproben erfolgt zusätzlich eine detaillierte operative und histopathologische Dokumentation anhand einer neu entwickelten Operationsdokumentationsmaske „IMO“ (Intraoperatives Mapping des Ovarialkarzinoms) [19].

Zur Teilnahme an diesem Projekt liegt ein Votum der Ethikkommission jedes teilnehmenden Zentrums vor. Die Asservierung von Tumor-, Aszites- und Blutproben erfolgt nach schriftlicher Einwilligung der Patientin. 0

Tumordokumentation (IMO)
Dieses neue Instrument erfasst neben einer exakten Operationsdokumentation zusätzliche relevante Kriterien zum Tumorbefallmuster und Operationsergebnis (z.B. Aszitesmenge, Tumorrest, Charakterisierung der Peritonealkarzinose). Es erlaubt somit eine präzisere Einschätzung des Stadiums der Erkrankung, eine mögliche Identifizierung tumorbiologischer Subgruppen sowie eine genauere Bewertung von Therapieeffekten. „IMO“ wurde als Goldstandard für die Bewertung von diagnostischen Tests und die Identifikation und Überprüfung neuer Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom definiert.

Anhand der systematischen Operationsliste dokumentiert der Operateur den vorliegenden Tumorbefall und die durchgeführten operativen Maßnahmen (One-Step Dokumentation). Hierzu werden alle makroskopisch befallenen Organe am Ende der Operation dokumentiert. Zusätzlich werden die Menge des intraoperativ vorliegenden Aszites, die Größe des postoperativen makroskopischen Tumorrestes und eine detaillierte Beschreibung der
Peritonealkarzinose angegeben.

Die Operationsskizze (Abb. 1) stellt eine Abdomenübersicht dar, anhand derer die Lokalisation des gesamten Tumorbefalls im Operationssitus, die Lokalisation der höchsten Tumorlast sowie die Lokalisation des postoperativen Tumorrestes gekennzeichnet werden.
Die Aufteilung des Operationssitus in 9 Felder (A1-3, B1-3 und C1-3) bzw. 3 Etagen erfolgte orientierend nach topographischen und anatomischen Gesichtspunkten und dient der Kodierung der o.g. Befallsdaten.

Zur Erhebung aller o.g. Variablen der Tumordokumentation wird im Anschluss an die Operation ein kurzes Interview (ca. 5 Minuten) mit dem Operateur durchgeführt.

Im Anschluss an die Operation erfolgte eine Online-Dokumentation aller intraoperativ gewonnenen Daten sowie aller erhobenen klinisch relevanten Informationen der Patientin (ED, Stadium, Therapien etc.) in einer eigens konzipierten Dokumentations-Software.
Dieses Operationsdokumentationssystem wurde in einer Pilotphase an 5 Operateuren und 5 Operationen auf Verständlichkeit und Durchführbarkeit geprüft. 1

Tumorasservierung
Die Asservierung von Ovar- und Metastasengewebeproben in Stickstoff und Paraffin sowie Serum-, Vollblut- und Aszites-proben wird intraoperativ nach präoperativer Einwilligung der Patientin, entsprechend definierter Qualitätskriterien, durchgeführt. Nach Beendigung der Operation erfolgt die zentrale Lagerung der asservierten Proben in den Laboren der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Charité, Campus Virchow-Klinikum. Sie wird durch einen zweimonatlichen Probentransport/-abholservice gewährleistet. In der Abb. 2 ist der Ablauf der Tumorasservierung dargestellt.

Qualitätskontrolle
Ein besonderer Schwerpunkt des Projektes liegt auf der prospektiven standardisierten Tumorasservierung und Datendokumentation sowie histopathologischen Qualitätskontrolle der asservierten Tumorproben, die entsprechend definierter „Standard Operating Procedures“ (SOPs) durchgeführt wird.


Zusätzlich erfolgt die Qualitätskontrolle der dokumentierten Daten im Rahmen eines definierten Datenmonitorings.


Teilnehmende Zentren
Als Koordinationszentrum fungiert die Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Campus Virchow-Klinikum, Charité, Universitätsmedizin Berlin.
Die teilnehmenden Zentren wurden entsprechend eines zuvor definierten Anforderungsprofiles ausgewählt. Dieses beinhaltet die folgenden Kriterien:

Hohes Interesse an Netzwerkbildung und wissenschaftlicher Zusammenarbeit
✓ Verbindliche Ansprechpartner
✓ Ausreichendes Patientenkollektiv (> 10 /Jahr)
✓ Einhaltung des operativen Standards
✓ Hohe Einschlussrate in klinischen Studien
✓ Sicherstellung der Nachbeobachtung
✓ Einhaltung der Qualitätskriterien zur
Tumorasservierung

Jedes beteiligte Zentrum verwendet die gleichen Standard Operating Procedures (SOPs), um Blut-, Aszites- und Tumor-/Metastasen-Gewebeproben (Schockgefrierung, Paraffinblöcke) zu asservieren, und das gleiche Online-Dokumentierungs-Instrument, um die gewonnen Informationen zu verwalten.

Weiterhin wurden vier verschiedene Module zur Teilnahme am TOC-Projekt definiert. So können die teilnehmenden Zentren zwischen der Asservierung ein oder mehrerer Probenarten (Aszites, Blut, Parraffingewebe, Kryogewebe) auswählen.

Ein Scientific Board mit Forschern und Kliniken aus den verschiedenen teilnehmenden Zentren wurde gebildet, um die Einhaltung der wesentlichen Ziele von TOC zu gewährleisten, insbesondere die gleichberechtigte wissenschaftliche Nutzung der Tumorbank sowie die Durchführung von gemeinsamen Forschungsprojekten. 2


Das TOC Scientific Board setzt sich wie folgt zusammen:

Prof. Dr. P. Altevogt, Heidelberg
PD Dr. E. Dahl, Aachen
Prof. Dr. M. Dietel, Berlin
PD Dr. C. Denkert, Berlin
Prof. Dr. G. Köhler, Greifswald
Fr. Dr. D. Könsgen, Berlin
Prof. Dr. S. Leodolter, Wien
Prof. Dr. Lichtenegger, Berlin
Dr. A. Mustea, Chisinau
Dr. S. Olek, Ph.D., B.Sc., Berlin
Prof. Dr. P. Nürnberg
Prof. Dr. A. Rosenthal, Potsdam
Köln, Prof. Dr. J. Sehouli, Berlin
Prof. Dr. A.-H. Tulusan, Bayreuth
Prof. Dr. R. Zeillinger, Wien


Sprecher: Prof. Dr. J. Sehouli

Koordinatorin: Fr. Dr. D. Könsgen

Statistik: Dr. M. Sc. D. Stengel, Berlin,
Hr. R. Richter, Berlin

Techn. Betreuung: Alcedis Gmb



4. Aktueller Stand des Projektes
Während der letzten vier Jahre aktiven Arbeitens entwickelte sich TOC zur größten Tumorbank für Ovarkarzinome in Europa, mit der Mission, Forschung auf dem Gebiet des Ovarialkarzinoms zu fördern, sowie die Kommunikation zwischen Klinikern und Forschern zu verbessern. 3 4

• Teilnehmende Zentren
Insgesamt acht Kliniken und Institute aus dem In- und Ausland sind am TOC-Projekt beteiligt (Abb. 3). Weiterhin wurde im Rahmen des TOC-Netzwerkes die Zusammenarbeit mit verschiedenen Forschungszentren initiiert (Abb. 4).


• Rekrutierungsstand: Zwischen Januar 2004 und März 2008 konnten insgesamt 943 Patientinnen mit primärem und rezidiviertem Ovarialkarzinom in das TOC-Projekt eingeschlossen werden.

• Laufende Forschungsprojekte

TOC-1
Pathologisches alternatives Splicing in Ovarialkarzinomen.

TOC-2
Expressionsanalyse von putativen Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom. Translationales Begleitforschungsprojekt zur randomisierten Phase-II-Studie: Vergleich einer wöchentlichen versus dreiwöchentlichen Topotecan-gabe bei Patientinnen mit platinresistentem, rezidiviertem epithelialen Ovarialkarzinom.

TOC-3
Prädiktion des Erfolges einer chirurgischen Intervention beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom durch Genexpressionsanalyse sowie Metabolomics.

OV-CAD
Weiterhin ist das TOC-Netzwerk ein wichtiger Kooperationspartner in dem im Januar 2006 gestarteten EU-Projekt „OVCAD – Ovarian Cancer Diagnosis of a silent killer“. Ziel des Projektes ist die Identifizierung klinisch relevanter molekularbiologischer Faktoren zur frühzeitigen Erkennung eines „minimal disease“ beim Ovarialkarzinom. Insgesamt sind 18 europäische Institutionen und Kliniken an diesem Projekt beteiligt. Die Basis bildet eine Tumor- und Datenbank, die entsprechend der TOC-Richtlinien und SOP´s etabliert wurde.


• Wissenschaftliche Aktivitäten
Das TOC-Netzwerk hat eine Symposiumsreihe „Berliner Symposium: Molekularbiologie in der Gynäkologischen Onkologie. Quo vadis?“ initiiert. Ziel ist es, in einem interdisziplinären Kontext eine Standortbestimmung zu den neuesten Entwicklungen der Molekularbiologie und dem Bezug zur klinischen Praxis vorzunehmen und Klinikern und Wissenschaftlern eine gemeinsame Plattform zur Diskussion der neuesten Trends zur Verfügung zu stellen. Das 5. internationale Berliner Symposium findet am 9. Oktober 2008 an der Charité Universitätsmedizin Berlin statt (www.toc-network.de).

5. Zusammenfassung
Das „Tumorbank Ovarian Cancer“ (TOC)-Projekt stellt ein multizentrisches, internationales Projekt zur standarisierten Tumorasservierung und Datendokumentation für Patientinnen mit Ovarialkarzinom dar. Das „IMO“ stellt ein neues Instrument für eine detaillierte und objektive Operationsdokumentation dar und dient einem exakteren Staging. Eine breite Anwendung derartiger Dokumentationssysteme erhöht die Vergleichbarkeit der Publikationen zu Operationen und Chemotherapien. Potentiell werden sich mit einer systematischen Dokumentation des Tumorbefallmusters unterschiedliche tumorbiologische Subgruppen identifizieren lassen, die abgestufte operative und zytostatische Therapiekonzepte erfordern. Weiterhin wird durch die Netzwerkbildung zwischen Klinikern und Forschungsinstitutionen eine Verbesserung der Qualität der translationalen Grundlagenforschung erreicht.

Quelle: Literatur

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106-130.
2. Pecorelli S et al. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancer. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Journal of Epidemiology and Biostatistics 2001, Vol 24.
3. Mc Guire WP, Hoskins WJ et al.: Cyclophosphamide and Cisplatin compared with Paclitaxel and Cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1-6.
4. Muggia FM, Braly P, Brady MF: Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: A gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2000; 18(1): 106-15.
5. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al.: Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced ovarian cancer. Three year results. JNCI, 92:9, 2000: 699-708.
6. Lichtenegger W, Sehouli J, Buchmann E et al.: Operative results after primary and secondary debulking-operations in advanced ovarian cancer (AOC). J Obstet Gynaecol Res, 1998, Dec.; 24 (6):447-451.
7. Griffith CT. Surgical resection of tumour bulk in the primary treatmentof ovarian carcinoma. National Cancer Institute Monograph 1975; 42:101.
8. Hoskins WJ. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993; 71:1534-1540.
9. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, Ball H, Berek JS. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994 Apr;170(4):974-9;Discuss. 979-80.
10. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ.Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002 Mar 1; 20(5):1248-59.
11. Carnino F, Fuda GC, Ciccone G, Iskra L, Guercio E, Dadone D and Conte PF. Significance of Lymph Node Sampling in Epithelial Carcinoma of the Ovary. Gynecol Oncol 1997; 65:467-472.
12. Di Re F, Baiocchi G, Fontanelli R, Gross G et al. Systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy for advanced ovarian cancer: Prognostic significance of node metastasis. Gynecol Oncol 1996 Sep; 62(3):360-5.
13. Burghardt E, Girardi F, Lahousen M, Tamussino K, and Stettner H. Pattern of pelvic and paraaortic node involvement in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1991; 40:103-106.
14. Parazzini F, Valsecchi G, Giorgio B et al.: Pelvic and paraaortic lymph nodal status in advanced ovarian cancer and survival. Gynecol Oncol 1999;74: 7-11.
15. Clark TG, Stewart ME, Altman DG, Gabra H, Smyth JF. A prognostic model for ovarian cancer. Br J Cancer 2001 Sep 28; 85(7):944-52.
16. Chi DS, Liao JB, Leon LF, Venkatraman ES, Hensley ML, Bhaskaran D, Hoskins WJ. Identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2001 Sep; 82(3):532-7.
17. Omura GA, Brady MF, Homesley HD, Yordan E, Major FJ, Buchsbaum HJ, Park RC. Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol. 1991, Jul;9(7):1138-50
18. Harter P, Breitbach GP, Tanner B, Sehouli J, Heilmann V, Lueck HJ, Kuhn W, Wimberger P, Ortmann O, du Bois A. Pre-operative selection criteria for operability in recurrent ovarian cancer. A study of the AGO Organkommission Ovar and the AGO Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). Proceedings of ASCO 2005, Abstract #5004.
19. Sehouli J, Koensgen D, Mustea A, Oskay-Oezcelik G, Katsares I, Weidemann H, Lichtenegger W. „IMO“ - Intraoperative Mapping of Ovarian Cancer. Zentralbl Gynakol. 2003 Mar-Apr;125(3-4):129-35.


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