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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Oktober 2005 Trends in der Therapie des Ovarialkarzinoms

Entscheidend für die Prognose der Patientinnen mit Ovarialkarzinom ist eine optimale Primärtherapie nach definierten Standards. Dass diese Standards immer noch unzureichend umgesetzt werden, legen die jährlich durchgeführten Erhebungen der Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO-OVAR) zur Versorgungsqualität beim Ovarialkarzinom offen. Es zeichnen sich zwar Verbesserungen ab, wie der Vergleich mit Vorjahresdaten zeigt, dennoch erleidet ein Großteil der Frauen auch nach erfolgreicher Erstbehandlung ein Rezidiv. Beim platinsensiblen Rezidiv empfiehlt die AGO platinhaltige Kombinationstherapien mit Paclitaxel oder Gemcitabin. Diese sind einer Platin-Monotherapie überlegen. Als eine weitere wirksame Kombinationstherapie könnte sich in Zukunft Carboplatin/Caelyx etablieren, worauf die Daten einer GINECO-Studie hinweisen. Um die positiven Ergebnisse aus dieser Phase-II-Studie zu verifizieren wurde vor kurzem die internationale Studie CALYPSO gestartet, an der die deutsche Studiengruppe Ovarialkarzinom der AGO ebenfalls beteiligt ist (Studie AGO Ovar 2.9). Diese randomisierte Phase-III-Studie vergleicht die Wirksamkeit von Carboplatin/Paclitaxel und Carboplatin/Caelyx. Für die Studie CALYPSO können noch Patientinnen angemeldet werden (www.ago-ovar.de). Neben Paclitaxel ist Caelyx als einziges Zytostatikum sowohl in die Theapieempfehlungen der Organkommissionen Ovar und Mamma der AGO als auch in die nationale S3-Leitlinie zur Diagnostik, Nachsorge und Therapie aufgenommen.
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Von entscheidender Bedeutung für die Festlegung des Stadiums und die Entscheidung über eine Chemotherapie ist die systematische chirurgische Exploration. Ein Längsschnitt ist obligat, betonte Prof. Barbara Schmalfeldt, München. Auch sollte immer eine pelvine Lymphonodektomie beidseits sowie eine paraaortale Lymphonodektomie beidseits der Aorte/V. cava bis Höhe der Vv. rena durchgeführt werden, da ein Lymphknotenbefall bis zu den oberen Stationen auch in frühen Stadien sehr häufig ist.
Essentiell ist die Entfernung aller makroskopisch erkennbaren Tumormanifestationen. Wie die Metaanalyse von Bristow et al. darstellen konnte, hängt das Überleben der Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom von der maximalen Zytoreduktion ab. „Auch fortgeschrittene Stadien können optimal operiert werden“, so Schmalfeldt. Zum Beispiel ist eine Entfernung des Bauchfells im gesamten Bauchraum machbar.
Erstmals gibt es Daten dazu, dass auch in weit fortgeschrittenen Fällen mit postoperativem Tumorrest < 1 cm durch die komplette Lymphknotenentfernung ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erreichen ist. Die Lymphknoten nur zu tasten macht keinen Sinn, da 55% der befallenen Lymphknoten tastunauffällig sind, erläuterte Schmalfeldt.

Adjuvante Therapie
Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom (Stadium I-II, außer IA, G1) benötigen eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie, da diese das Rezidivrisiko verringert, wie die Studien EORTC-ACTION und ICON zeigen konnten. Die Chemotherapie sollte mindestens platinhaltig sein und über 4-6 Zyklen verabreicht werden.
Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom war die GOG 111 eine Weg weisende Studie. Dort zeigte sich unter der Kombinationstherapie mit Cisplatin und Paclitaxel eine signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur Kombination Cisplatin/Cyclophosphamid. Nach einer Metaanalyse von Sandercock et al. ist derzeit die Kombination Carboplatin/Paclitaxel die beste Therapie bezüglich Wirkung und Nebenwirkung. Cisplatin kann durch Carboplatin ersetzt werden ohne Wirkverlust bei gleichzeitig wesentlich besserer Verträglichkeit, sagte Schmalfeldt. Die AGO Kommission OVAR bewertet die Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wie folgt:
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Versorgungsqualität in Deutschland
Seit dem Jahr 2000 führt die AGO-OVAR Erhebungen zur Versorgungsqualität beim Ovarialkarzinom in Deutschland durch. In Phase I werden jedes 3. Quartal alle 1123 Kliniken in Deutschland angeschrieben und gebeten, Strukturdaten, Studienteilnahme und Anzahl der behandelten Patientinnen pro Jahr zu nennen. Der Rücklauf lag 2001 bei 43%, berichtete Prof. A. du Bois, Wiesbaden. In Phase II wurden die 435 Kliniken, die in Phase I Bereitschaft an Phase II teilzunehmen angegeben hatten, angeschrieben und um die Dokumentation von Therapie und Verlauf von Patientinnen mit Ovarialkarzinom gebeten. Rücklauf kam von 165 Kliniken mit auswertbaren Daten von 476 Patientinnen. Dies entspricht 34% aller Patientinnen mit Neudiagnose eines Ovarialkarzinoms im 3. Quartal. Die Auswertung der Daten zeigte, dass Anspruch und Wirklichkeit weit auseinanderklaffen. Von den Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom (n=124) erhielten nur zwei Drittel eine platinhaltige Therapie, obwohl diese zum Standard gehört. Nur 12% wurden nach Standard operiert, 30% „standardähnlich“ (ein Idem fehlte) und zwei Drittel unvollständig. Fasst man Operation und Chemotherapie zusammen, so wurden zwei Drittel der Frauen mit frühem Ovarialkarzinom untertherapiert und nur ein Drittel standardähnlich behandelt. Die Konsequenzen daraus zeigt ein Vergleich beider Gruppen: Bisher sind 15 von 124 Frauen verstorben – davon 14 aus der untertherapierten Gruppe und nur eine aus der Gruppe, die zumindest standardähnlich therapiert wurde.
Ein Vergleich mit den Vorjahresdaten (2000) zeigt einen Fortschritt in der Therapiequalität des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Operationen ohne makroskopischen Tumorrest stiegen von 20% auf 33%, eine Chemotherapie nach aktuellem Standard erhielten 75% der Frauen im Vergleich zu 65% im Jahr zuvor. „Dennoch sind wir weit davon entfernt, zufrieden sein zu können“, sagte du Bois. Die Therapiequalität ist der zweitstärkste Prognosefaktor nach dem Tumorstadium und der einzige Faktor, den die Therapeuten ändern können – und hier gibt es noch viel Spielraum.
Eine Analyse von 14 Studien mit über 19.000 Ovarialkarzinompatientinnen hatte zum Ergebnis, dass Patientinnen, die von Gynäkologischen Onkologen therapiert wurden, länger überlebten als Patientinnen, die in der allgemeinen Gynäkologie behandelt wurden (5 von 9 Studien). Die Therapie in Gynäkologischer Onkologie resultierte auch in kompletterem Staging FIGO I/II, häufiger optimal operiertem Tumorrest und einer häufiger adäquaten Chemotherapie. In Deutschland ist die Schwerpunktweiterbildung „Gynäkologische Onkologie“ zwar beschlossen, aber noch nicht umgesetzt. Daher dient heute als ein provisorischer Surrogatparameter die Teilnahme an Studien, sagte du Bois. Patientinnen im Stadium FIGO IIB-IV, die in Studienkliniken behandelt werden, überleben signifikant länger als in Nicht-Studienkliniken. Welche Kliniken in Deutschland an kooperativen Studien der AGO teilnehmen ist einzusehen auf dem Internetportal www.eierstock-krebs.de.

Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs
Bei Platin-refraktären Tumoren (Rezidiv < 6 Monate) ist Caelyx ebenso effektiv wie Topotecan und die Kommission Ovar der AGO empfiehlt hier beide Substanzen als gleichwertig. Bei Taxan-refraktären Patientinnen mit Taxan- und Platin-Vorbehandlung sind Topotecan und peg-liposomales Doxorubicin den Alkylanzien überlegen.
„State of the Art“ beim platinsensiblen Rezidiv (Rezidiv > 6 Monate) ist die platinhaltige Kombinationstherapie, berichtete Prof. Jacobus Pfisterer, Kiel. Sie ist der Monotherapie überlegen. Effektiv sind Carboplatin/Paclitaxel und Carboplatin/ Gemcitabin. Vorteile der Carboplatin/Gemcitabin-Kombination liegen in der geringen Neurotoxizität und der weniger ausgeprägten Alopezie. Die Hämatotoxizität ist jedoch ausgeprägter als unter Carboplatin/Paclitaxel-Kombination.
In einer Phase-II-Studie der französischen Studiengruppe GINECO erwies sich die Kombination Carboplatin und Caelyx (pegyliertes liposomales Doxorubicin) als effektiv mit einem akzeptablen Toxizitätsprofil. Die Ergebnisse waren mit Ansprechraten von 63% und einem medianen Überleben von 36 Monaten sehr vielversprechend, so Pfisterer. Diese Kombination könnte damit eine Alternative zu den beiden anderen Kombinationstherapien darstellen.
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Vor diesem Hintergrund wurde vor kurzem die Studie AGO-OVAR 2.9 (CALYPSO*) gestartet – nach Aussage von du Bois eine der wichtigsten Studien, die den Standard beim Rezidiv des Ovarialkarzinoms möglicherweise neu definieren wird. Eingeschlossen werden 560 Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom, die randomisiert 6 Zyklen Paclitaxel (175 mg/m2, 3h)/Carboplatin (AUC 5, 0,5-1h) alle 21 Tage erhalten oder ebenfalls 6 Zyklen der Kombination aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin (30 mg/m2, 1h) und Carboplatin (AUC 5, 0,5-1h) alle 28 Tage.
Primäres Studienziel ist das progressionsfreie Überleben. Es handelt sich um ein „non-inferiority-trial“. Nachgewiesen werden soll die Äquieffektivität mit einer Standard-Kombinationstherapien für das platinsensible Rezidiv. Du Bois: „Wir erwarten eine gleich effektive, besser verträgliche und leichter zu applizierende Therapie“. Dann würden 3 Kombinationstherapien zur Verfügung stehen, was das therapeutische Spektrum in dieser ungünstigen Situation erweitern könnte.
Es können noch Patientinnen für die Studie angemeldet werden. Informationen finden Sie unter: www.AGO-Ovar.de oder www.eierstock-krebs.de


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Aktuelle Trends in der Chemotherapie des Ovarialkarzinoms. München, 17. Juni 2005. Veranstalter: essex pharma
*Internat. Studie CALYPSO, die auch in Deutschland in Kürze starten wird (AGO-OVAR 2.9)

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