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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2010 Trastuzumab beim metastasierten HER2-positiven Magenkarzinom/GEJ zugelassen

Die Europäische Arzneimittelagentur EMEA hat jetzt die Zulassung für Trastuzumab für die Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Magenkarzinoms und des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) erteilt. Die Zulassung stützt sich auf die beeindruckenden Ergebnisse der internationalen ToGA-Studie (Trastuzumab for HER2-Positive metastatic GAstric Cancer). Diese zeigt, dass Trastuzumab das mediane Gesamtüberleben der Patienten, die mit Immunhistochemie (IHC) 3+ oder IHC2+ und Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv auf den HER2-Rezeptor getestet wurden, um mehr als vier Monate auf insgesamt 16 Monate verlängert, und das bei guter Verträglichkeit.
Die Daten der ToGA-Studie dürften die Standardtherapie beim Magenkrebs nachhaltig verändern, so das Fazit der Experten auf einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG in Frankfurt/Main [1]. Mit der bisherigen Standardtherapie kann bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positiven Magenkarzinom nach Diagnosestellung nur ein medianes Gesamtüberleben von knapp 12 Monaten erreicht werden. Diese Zeitspanne kann nun um mehr als 4 Monate verlängert werden, wenn die Patienten neben der Standardchemotherapie, bestehend aus Capecitabin oder intravenös verabreichtem 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin, auch Herceptin® erhalten [2]. Wie dringend notwendig eine Erweiterung des Therapiespektrums war, machte PD Dr. Markus Möhler aus Mainz deutlich: „Ein Durchbruch bei der Behandlung dieses metastasierten Tumors war in den vergangenen Jahren nicht zu erzielen, und die Behandlungsergebnisse stagnierten weitgehend“.

Erstmals „Targeted Therapy“ beim Magenkarzinom

„Eines der erfolgreichsten Beispiele für eine zielgerichtete Therapie ist die Entwicklung des Anti-HER2-Antikörpers Trastuzumab, der als ein Durchbruch in der Therapie des Mammakarzinoms anzusehen ist. Ich hoffe, dass Trastuzumab, das schon so vielen Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs geholfen hat, auch für Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs von Nutzen sein wird“, so PD Dr. Volker Müller, Hamburg. Denn bei rund 22% der Patienten mit fortgeschrittenem rezidivierenden und/oder metastasierenden Magenkarzinom liegt eine HER2-Überexpression vor. Diese ist damit beim fortgeschrittenen Magenkarzinom vergleichbar häufig wie beim Mammakarzinom. Insgesamt wird eine HER2-Überexpression bei 6 bis 35% aller Patienten mit gastroösophagealem Karzinom beschrieben [3,4]. Ein solcher Befund galt bislang als negativer prognostischer Faktor.
Bei der ToGA-Studie handelt es sich um die erste randomisierte Phase-III-Studie, in der die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit der Standardchemotherapie in der Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Magenkarzinoms/GEJ geprüft wurde. In der ToGA-Studie waren 3807 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom/GEJ auf ihren HER2-Status untersucht worden. 584 Patienten mit HER2- positivem Tumor, die zuvor keine Karzinombehandlung gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten, wurden identifiziert und in die Studie aufgenommen. Sie wurden mit Capecitabin (1000 mg/m2 b.i.d. Tag 1-14, q3w x 6) oder 5-FU (800 mg/m2/Tag als kontinuierliche i.v.-Infusion Tag 1-5, q3w x 6) plus Cisplatin (80 mg/m2 q3w x 6) behandelt und erhielten randomisiert zusätzlich Trastuzumab (n=294 in beiden Studienarmen). Trastuzumab wurde in einer Initialdosis von 8 mg/kg verabreicht mit einer nachfolgenden Dosierung von 6 mg/kg q3w bis zum Tumorprogress.

Von besonderer Relevanz ist nach den Worten von PD Dr. Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt/Main, die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens der Patienten mit stark HER2-exprimierenden Tumoren (IHC2+/FISH-positiv oder IHC 3+) um mehr als 4 Monate – von 11,8 Monaten ohne Trastuzumab auf 16 Monate bei zusätzlicher Therapie mit dem Antikörper (HR 0,74; p=0,0046). „Das ist ein Überlebensvorteil, wie wir ihn bisher noch nicht erzielen konnten“, betonte der Mediziner. Die Ergebnisse unterstreichen laut Al-Batran die Notwendigkeit, auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom analog zum Mammakarzinom frühzeitig zu untersuchen, ob ein HER2-überexprimierender Tumor vorliegt.

Die ToGA-Studie belegt zugleich die sehr gute Verträglichkeit des Antikörpers. So wurde keine relevante Erhöhung hämatologischer unerwünschter Ereignisse (Neutropenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie Grad 3/4) durch die Hinzunahme von Trastuzumab beobachtet. Auch davon unabhängig wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen registriert. Etwas häufiger als in der Vergleichsgruppe traten lediglich Fatigue (2 vs. 4%) sowie Diarrhoe (4 vs. 9%) Grad 3/4 auf.

1. „Herceptin®: Die erfolgreiche Therapie jetzt auch bei Patienten mit metastasiertem Magenkrebs”, Pressekonferenz der Roche Pharma AG, 17. Februar 2010, Frankfurt/Main
2. Van Cutsem E. et al., Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer, J Clin Oncol 27: 18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)
3. Bang YJ et al., ASCO 2008, Poster Nr. 452
4. Bang YJ et al., ASCO 2009, Poster Nr. 4556

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