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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. September 2008 Therapieprotokolle für alte Patienten mit kolorektalem Karzinom

Ulrich Wedding1, Nils Winkelmann2 und Klaus Höffken2, 1Klinik für Geriatrie, Universitätsklinikum Jena, 2Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie und Onkologie.

Das mediane Erkrankungsalter von Patienten mit kolorektalem Karzinom beträgt derzeit in der Bundesrepublik Deutschland 69 Jahre bei Männern und 75 Jahre bei Frauen, Tendenz steigend [1]. Ca. 20% der Patienten sind 80 Jahre oder älter. Verbindliche Kriterien, ab wann ein Patient mit kolorektalem Karzinom als alt zu bezeichnen ist, existieren nicht. Da altersassoziierte Veränderungen mit einer erhöhten therapieassoziierten Morbidität und Mortalität einhergehen, stellt sich im Rahmen der Behandlung alter Patienten erstens die Frage, wie diese altersassoziierten Veränderungen erkannt werden, und zweitens, welche Therapieprotokolle speziell für diese Patienten geeignet sind. Dabei zählt weniger das chronologische als vielmehr das biologische Alter der Patienten.
Epidemiologie
Die demografischen Veränderungen führen innerhalb der kommenden Jahrzehnte zu einer Zunahme der Zahl alter Menschen. Die Inzidenzrate des kolorektalen Karzinoms zeigt einen deutlichen altersabhängigen Anstieg (Abb. 1). Als Folge müssen wir uns auf eine zunehmende Zahl von Patienten mit kolorektalem Karzinom einstellen. Die Mehrzahl von ihnen wird alt sein. Tabelle 1 gibt einige epidemiologische Kennzahlen wieder.

Datenlage aus klinischen Studien
Alte Patienten sind in klinischen Studien in der Vergangenheit unzureichend berücksichtigt worden. So waren lediglich 40% der Patientinnen mit kolorektalem Karzinom, die in Studien der South-West-Oncology-Group (SWOG) in den USA behandelt wurden, älter als 65 Jahre, wohingegen 72% aller am kolorektalen Karzinom Erkrankten in den USA älter als 65 Jahre waren [2]. Lewis et al. analysierten die Studien des National Cancer Institute (NCI) bezüglich der Teilnahme alter Patienten. In den 4 Studien zur Therapie des frühen kolorek talen Karzinoms waren 54% der Patienten älter als 65 Jahre, während in der Gesamtbevölkerung der USA 78% der Patienten mit frühem kolorektalen Karzinom älter als 65 Jahre waren; in den 15 Studien zur Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms waren es 41% bzw. 73% [3]. 0 1

Behandlungssituation
Bei alten Patienten wird die Diagnose des kolorektalen Karzinoms seltener als bei jüngeren Patienten durch eine Früherkennungsuntersuchung gestellt, die Erkrankung befindet sich bei Diagnosestellung häufiger in einem fortgeschrittenen Stadium. Die Therapie erfolgt seltener leitliniengerecht.

Früherkennung
Die Teilnahmerate an Früherkennungsuntersuchungen sinkt mit zunehmendem Lebensalter der Patienten. Das Durchschnittsalter der Männer, die an Früherkennungsuntersuchungen für das kolorektale Karzinom teilnehmen, ist mit 65,2 Jahren nur geringfügig höher als das der Frauen mit 64,6 Jahren. Ca. drei Viertel der untersuchten Personen sind jünger als 70 Jahre. Die Zahl der Kolo-skopien, die notwendig sind, um bei Patienten mit auffälligem Befund im FOBT Adenome mit schweren Dysplasien oder Karzinome zu entdecken, sinkt mit zunehmendem Alter. Die Komplikationsrate der Koloskopie zeigt einen leichten, altersabhängigen Anstieg. Detaillierte Daten finden sich im Bericht des Zentralinstituts der kassenärztlichen Versorgung [http://www.zi-berlin.de/koloskopie/downloads/Jahresbericht_2006_Berlin_Vers_1_1.pdf].

Tumorbiologie, Diagnose und Stadium
Es finden sich keine Hinweise, dass kolorektale Karzinome bei alten Patienten eine andere Tumorbiologie aufweisen, z.B. langsamer wachsen oder seltener metastasieren, etc. als bei jungen Patienten. Bei alten Patienten mit kolorektalem Karzinom wird die Erstdiagnose jedoch häufiger in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt als bei jungen Patienten [4].

Operation
Die Rate postoperativer Komplikationen zeigt bei Patienten, die elektiv operiert werden, nur einen leichten altersabhängigen Anstieg. Deutlich steigt altersabhängig die Rate postoperativer Komplikationen bei jenen Patienten, die im Rahmen eines Notfalleingriffs operiert werden [5]. Ziel ist daher bei alten Patienten der elektive Eingriff – und nicht eine abwartende Haltung bis zum Zeitpunkt akuter Beschwerden, z.B. eines Ileus.

Systemische Therapie
Die Behandlungsalgorithmen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms basieren derzeit nahezu ausschließlich auf Charakteristika der Erkrankungen wie Stadium des Primärtumors und Lymphknotenbefall. Charakteristika der alten Patienten selbst, wie Komorbiditäten, funktionelle Einschränkungen, Demenz, sind unzureichend berücksichtigt [6]. Sorby et al. analysierten 143 Publikationen von Phase-II/III-Studien zur medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms, die insgesamt 21.214 Patienten einschlossen. Sehr unterschiedlich wurde über bekannte Patienten- und Tumor-bezogene Prognosefaktoren berichtet, Alter und Geschlecht in 98% der Studien, Performance-Status (PS) in 92% der Fälle, Komorbiditäten allerdings nur in 2% der Studien; LDH (Laktat-Dehydrogenase) in 9%, AP (alkalische Phosphatase) in 8%, Leukozytenzahl in 5% und Hämoglobin-Wert in 3% der Studien [7].

Dringend sind weitere Studien erforderlich, um eine bessere Datenbasis für evidenzbasierte Behandlungsentscheidungen im Rahmen der Therapie alter Patienten mit kolorektalem Karzinom zu generieren. Hilfreich, um mehr über die Versorgungsrealität bei diesen Patienten zu erfahren, sind darüber hinaus Register-Studien.

Stellenwert des geriatrischen Assessments
Das geriatrische Assessment hilft, individuelle Defizite und Ressourcen alter Menschen zu erkennen. Es beinhaltet die Erfassung funktioneller Fähigkeiten und der Mobilität, eine strukturierte Erhebung der sozialen Situation, der Komorbiditäten und der Medikation, ein Screening auf das Vorliegen von Depressionen oder kognitiven Einschränkungen [8, 9].

Sein Einsatz bei alten Patienten mit Krebserkrankungen konnte zeigen, dass Defizite erkannt werden, die dem traditionellen Vorgehen entgangen wären, dass diese Defizite den Behandlungsplan verändern können, und dass Defizite im geriatrischen Assessment von prognostischer Relevanz für das Überleben sind. Darüber hinaus sind Defizite im geriatrischen Assessment mit einer schlechteren Lebensqualität assoziiert [10].

Spezielle Daten für alte Patienten mit kolorektalem Karzinom stehen bisher kaum zur Verfügung. Das Vorliegen von Komorbiditäten konnte als bedeutsamer prognostischer Faktor identifiziert werden [4, 11], aber eine Integration in Algorithmen zur klinischen Behandlung ist bisher nicht erfolgt [6].

Adjuvante Behandlungssituation des Kolonkarzinoms im Stadium III
Rezidive nach R0-Resektion eines kolorektalen Karzinoms treten zu 80% innerhalb von 3 Jahren nach der Operation auf [12].

Die chemotherapeutische Behandlung ist aufgrund der im Alter gehäuft auftretenden Toxizitäten immer wieder kritisch zu diskutieren. Welche Patienten keine adjuvante Therapie brauchen, weil diese zu toxisch ist und nicht vollständig durchgeführt werden kann oder weil die Patienten keinen langfristigen Vorteil erleben werden, muss daher immer wieder gefragt werden. Vorrangig sollten die Patienten daher in eine der laufenden Studien eingebracht werden.

Analysen von Daten aus Patientenregistern zeigen, dass alte Patienten seltener mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt werden, dass Komorbiditäten zwar ein Kriterium sind, keine adjuvante Chemotherapie durchzuführen, dass aber das chronologische Alter gegenüber den Komorbiditäten im Rahmen dieser Entscheidungen mehr Bedeutung hat [13-15].

Für 55-jährige Patienten ohne Komorbiditäten empfahlen 99% von 1096 befragten Ärzten eine adjuvante Chemotherapie, für 55-Jährige mit moderaten Komorbiditäten 88,6% und für solche mit schweren Komorbiditäten 24,9%, bei 80-jährigen Patienten waren es jeweils 92,6%, 47,2% und 9,0% [16].

Ob mit der Entscheidung gegen eine adjuvante Therapie eine bewusste oder unbewusste Untertherapie aufgrund des Alters (Altersdiskriminierung) stattfindet, kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht sicher beurteilt werden. Die Daten sprechen aber für eine Überbewertung des Faktors chronologisches Alter und eine zu geringe Gewichtung des funktionellen Status und der Komorbiditäten.

Chemotherapie
Klinische Studien haben gezeigt, dass eine adjuvante Chemotherapie das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium III verbessert [17-19]. Auch für die adjuvante Chemo- und Radiotherapie liegen entsprechende Daten vor [20].

Für einen geringeren Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei über 70-jährigen Patienten sprechen folgende Punkte: 1. kürzere verbleibende Lebenserwartung, und 2. eine bei erhöhter Toxizität applizierte geringere effektive Dosis. Subgruppenanalysen für über 70-jährige Patienten liegen vor. Sargent et al. führten eine Metaanalyse durch, bei der sie auch für über 70-Jährige einen therapeutischen Vorteil für die adjuvante Chemotherapie aufzeigen konnten [18]. Sundararajan et al. konnten den Vorteil der Behandlung für über 65-jährige Patienten auf Versorgungsebene in einer populationsbezogenen (SEER-Daten) retrospektiven Auswertung zeigen [21]. Todesfälle aufgrund von Rezidiven treten nach adjuvanter Chemotherapie bei über 70-Jährigen in gleicher Häufigkeit auf wie bei unter 70-Jährigen. Allerdings ist die Rate an Todesfällen, die nicht auf Rezidive zurückzuführen sind, bei alten Menschen deutlich höher (siehe Tabelle 2). Die Autoren schlussfolgern, dass ausgewählte ältere Patienten in gleicher Weise von einer 5-Fluorouracil-basierten (5-FU) adjuvanten Chemotherapie profitieren wie jüngere Patienten. Auch bezüglich der Toxizität zeigten sich bis auf eine erhöhte Rate von Neutropenien von Grad 3-4 keine signifikanten Unterschiede zwischen über und unter 70-jährigen Patienten [18]. Zahlreiche Studien begrenzten die Teilnahme aber auf Patienten bis 75 Jahre, z.B. die MOSAIC-Studie [17], andere legten keine expliziten oberen Altersgrenzen fest, das mediane Alter der rekrutierten Patienten liegt aber dennoch deutlich unter dem medianen Erkrankungsalter in der Gesamtbevölkerung, so z. B. in der X-Act Studie medianes Alter 62-63 Jahre, Spanne 22-82 Jahre [19]. Die Selektionskriterien, aufgrund derer über 70-jährige Patienten in eine Studie ein- oder von Studien ausgeschlossen werden, werden nicht berichtet.

Folgende Protokolle können zur Zeit als Standard nach R0-Resektion eines Kolonkarzinoms im Stadium III eingesetzt werden: FOLFOX-4 [17], Capecitabin [19] oder verschiedene infusionale 5-FU/Leukovorin-Protokolle [22, 23]. Daten zur Effektivität von XELOX/CAPOX stehen noch aus [24]. Die Auswahl richtet sich nach den Komorbiditäten des Patienten, der therapeutischen Belastbarkeit und der Compliance. Nur jene alten Patienten mit gutem funktionellen Status (siehe Assessment) und ohne prognoselimitierende Komorbiditäten sollten nach R0-Resektion eines Kolonkarzinoms im Stadium III mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt werden. Wenn sie weder eine vorbestehende Polyneuropathie noch ein erhöhtes Sturzrisiko haben, kann FOLFOX-4 eingesetzt werden. Bei Patienten mit vorbestehender Neurotoxizität oder erhöhtem Sturzrisiko sollte auf Oxaliplatin verzichtet werden. Bei guter Compliance, u. a. ohne kognitive Einschränkung, kann ein orales Regime gewählt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Compliance, u. a. aufgrund kognitiver Einschränkung, sollte ein infusionales Regime gewählt werden. 2

Immuntherapie/„Targeted“ Therapien
Derzeit werden Studien durchgeführt, die evaluieren, ob sich der akzeptierte Surrogatparameter 3 Jahre krankheitsfreies Überleben [25] durch die Erweiterung des Standards der adjuvanten Chemotherapie FOLFOX-4 um Cetuximab (PETACC-8 Studie) oder FOLFOX-4/CAPOX um Bevacizumab (AVANT-Studie) bessern lässt. Die AVANT-Studie hat die Rekrutierung beendet, in die PETACC-8 Studie sind 2000 Patienten eingeschlossen, die Rekrutierung ist derzeit gestoppt. Eine Anpassung des Designs mit einer Beschränkung der Rekrutierung von Patienten mit k-ras-Wildtyp wird derzeit vorgenommen.

Adjuvante Behandlungssituation des Kolonkarzinoms im Stadium II
Patienten im Stadium II haben ein deutlich geringeres Rezidivrisiko, d. h. die Zahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um Rezidive zu vermeiden oder das Überleben zu verbessern, steigt. Die QUASAR-Studie (90% der Patienten hatten ein Stadium II) konnte eine Verbesserung des Rezidivrisikos und des Überlebens durch eine adjuvante Chemotherapie zeigen [26]. Das mediane Alter der Patienten war 63 Jahre, Spanne 23 - 86 Jahre, 20% waren älter als 70 Jahre. Zwar konnte kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Effektivität der Therapie (Rezidivrate und Überleben) nachgewiesen werden. In den Forrest-Plots findet sich aber in der Untergruppe der über 70-jährigen Patienten kein signifikanter Therapieeffekt. Daraus schlussfolgern die Autoren, dass der Nachweis des Stellenwerts der adjuvanten Chemotherapie im Stadium II bei über 70-jährigen Patienten weiterer Studien und Analysen bedarf.

Palliative Behandlungssituation des Kolorektalkarzinoms
Im fortgeschrittenen Stadium des kolorektalen Karzinoms, stellt sich zunächst die Frage der primären oder ggf. sekundären Resektabilität von Metastasen und damit der Möglichkeit, einen kurativen Ansatz zu verfolgen. Die folgenden Darstellungen beschränken sich auf die Darstellung von Therapiekonzepten für ältere Patienten, meist wird ein Alter von über 70 Jahren im palliativen Therapieansatz als Kriterium für „älter“ verwendet. Ziele der Therapie sind dann der Erhalt oder die Verbesserung der Lebensqualität und die Lebensverlängerung. Wesentlicher Faktor der Lebensqualität ist für alte Menschen der Erhalt der Selbstständigkeit. Bisher sind keine Therapiestudien mit diesem Endpunkt als primärem Studienziel durchgeführt worden.

Die Therapie der Wahl richtet sich nach den Wünschen der Patienten, dem EGFR-Status, dem k-ras-Status, der Metastasenlokalisation und -zahl, der Vortherapie, dem Zeitintervall zwischen Primärtherapie und Metastasentherapie, der Symptomlast, dem Allgemeinzustand und den Komorbiditäten [27].

Chemotherapie
Für die chemotherapeutische Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms steht eine Reihe wirksamer Substanzen zur Verfügung.

Eine Polychemotherapie kann gegenüber einer Monochemotherapie zu einem Überlebensvorteil beitragen, ist jedoch häufig mit einer höheren Rate an Toxizitäten verbunden. Bei geringen Beschwerden und langsamem Tumorwachstum kann daher eine alleinige 5-FU-basierte Chemotherapie sinnvoll sein. Bei stärkeren Beschwerden und raschem Wachstum bzw. aggressivem Tumorverhalten, d. h. bei hohem Remissionsdruck, sollte eine Polychemotherapie durchgeführt werden [28].

Für eine 5-FU-basierte Therapie beschrieben Folprecht et al. in einer Auswertung von 22 europäischen Studien, dass ein Alter von über 70 Jahren keinen negativen prognostischen Stellenwert für die Remissionsrate, das progressionsfreie und das Gesamtüberleben darstellt. Allerdings waren nur 629 (16%) der 3825 Patienten 70 Jahre und älter [29].

Bei fitten alten Patienten ist auch eine Kombinationschemotherapie sicher durchführbar. Allerdings sind die Selektionskriterien, nach denen alte Patienten in klinische Studien rekrutiert wurden, meist unzureichend beschrieben worden.

Goldberg et al. werteten retrospektiv die Daten von 4 randomisierten Studien aus. 614 (16%) der 3742 Patienten waren im Alter von 70 Jahren oder älter und mit dem FOLFOX-Protokoll behandelt worden [30]. Zwar fanden sich bei älteren Patienten häufiger hämatologische Toxizitäten vom Schweregrad 3 oder mehr (Neutropenie 43% vs. 49%; p= 0,04; Thrombozytopenie 2% vs. 5%; p=0,04), die Rate nicht-hämatologischer Toxizitäten war jedoch nicht unterschiedlich. Darüber hinaus fand sich kein Unterschied in der Dosisintensität, der Remissionsrate, dem progressions- bzw. rezidivfreien- und Gesamtüberleben [30]. Auch in einer kürzlich abgeschlossenen Phase-III-Studie der AIO (FUFOX vs. CAPOX) fand sich bei einem Vergleich der 138 (30%) Patienten im Alter von 70 Jahren und älter mit den 338 Patienten im Alter von <70 Jahren kein signifikanter Unterschied in der Remissionsrate (49% vs. 52%), dem medianen progressionsfreien Überleben (7,7 vs. 7,5 Monate), jedoch dem medianen Gesamtüberleben (18,8 vs. 14,4 Monate, p= 0,013) [31].

Vergleichbare Daten wurden für Kombinationschemotherapien mit Irinotecan vorgelegt. Folprecht et al. verglichen die Toxizität und Effektivität einer Kombinationstherapie mit Irinotecan mit einer 5-FU-basierten Therapie bei Patienten im Alter von 70 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten. Daten der 599 (22%) von insgesamt 2691 Patienten, die in 4 prospektiven randomisierten Studien zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms behandelt wurden, flossen in die Analyse ein. Remissionsrate und progressionsfreies Überleben waren in der Gruppe der jüngeren und älteren Patienten weitgehend gleich und jeweils im Arm mit der Kombinationstherapie signifikant überlegen. Ein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben fand sich für die Kombinationstherapie allerdings nur bei Patienten im Alter von unter 75 Jahren. Altersabhängige Unterschiede in der Toxizität fanden sich nicht [32].

Therapiesequenz
Offen ist die Frage, ob primär eine Kombinationstherapie erfolgen soll, oder ob es lediglich notwendig ist, dass Patienten für einen optimalen Therapieeffekt im Verlauf mit den 3 verfügbaren chemotherapeutischen Substanzen behandelt werden sollten. Diese Fragestellung wurde von der CAIROStudie und der FOCUS-Studie untersucht.

CAIRO: Verglichen wurde die Sequenztherapie (Erstlinientherapie mit Capecitabin, Zweitlinientherapie mit Irinotecan und Drittlinientherapie Capecitabin und Oxaliplatin) mit der Kombintationstherapie (Erstlinientherapie Capecitabin und Irinotecan, Zweitlinientherapie Capecitabin und Oxaliplatin). Das mediane Alter betrug 63 Jahre, 22% der Patienten waren über 70 Jahre alt. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (16,3 vs. 17,4 Monate;
p= 0,381). Grad 3-4 Toxizitäten waren in der Erstlinientherapie zwar im Kombinationsarm signifikant häufiger, bei Analyse der Gesamttherapie fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied, außer für ein häufigeres Hand-Fuß-Syndrom im Sequenzarm. Das Alter war – anders als Performance-Status ECOG = 2 und erhöhte LDH – kein ungünstiger prognostischer Faktor für das Überleben in einer multivariaten Analyse [33].

FOCUS: Auch diese 3-armige Studie untersuchte Therapiesequenzen. Arm A beinhaltete als Standardarm die Erstlinientherapie mit 5-FU/Folinsäure, bei Progress gefolgt von einer Irinotecan-Monotherapie. Arm B setzte die gleiche Erstlinientherapie ein, bei Progress wurde randomisiert zwischen einer Irinotecan/5-FU-(Arm B-ir) vs. einer Oxaliplatin/5-FU-Therapie (Arm B-ox). Arm C setzte primär eine Kombinationstherapie mit Irinotecan/5-FU-(Arm C-ir) vs. Oxaliplatin/5-FU (Arm C-ox) ein. Bei über 70-jährigen Patienten und bei Patienten mit WHO-PS = 2 wurde primär eine niedrigere Irinotecan-Dosis empfohlen. In allen Armen konnte bei erneutem Progress eine Salvagetherapie erfolgen. Das mediane Alter der Patienten war 64 Jahre, 8% hatten einen WHO-PS = 2. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben: Arm A 13,9 Monate; Arm B-ir 15,5; Arm B-ox 15,2; Arm C-ir 16,7; Arm C-ox 15,4. Die Unterschiede zum Arm A waren signifikant, die zwischen den B- und C-Armen nicht. In Subgruppenvergleichen der Arme B und C fand sich weder zwischen den Altersgruppen <= 60, 60-69 und 70+ noch für die Kategorien des WHO-PS 0, 1 und 2 ein signifikanter Unterschied zugunsten einer Therapiestrategie.

Fazit der Studien zur Sequenztherapie für alte Patienten: Wenn Unsicherheit bezüglich der Verträglichkeit einer primären Kombinationstherapie aufgrund von altersassoziierten Veränderungen besteht, ist eine primäre 5-FU/Folinsäuretherapie nicht mit einem kürzeren Überleben assoziiert.

Patienten mit schlechtem Performance-Status
Ein schlechter Performance-Status kann erkrankungsbedingt oder altersbedingt sein. Dies ist oft schwierig zu unterscheiden. Goldberg et al. stellten anlässlich der 2007er Jahrestagung der Amercan Society of Clinical Oncology (ASCO) eine Auswertung der Behandlungsdaten von 509 Patienten mit PS=2 im Vergleich zu 5.777 Patienten mit PS 0-1 vor, die in 9 randomisierten Studien behandelt worden waren. Das mediane Alter unterschied sich zwischen Patienten mit gutem und solchen mit schlechtem PS nicht. Es liegt daher nahe anzunehmen, dass der schlechte PS bei den meisten Patienten durch die Tumorerkrankung bedingt war. Ein schlechter PS war sowohl mit einem kürzeren PFS (7,6 vs. 4,9 Monate; p<0,001), als auch mit einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert (17,3 vs. 8.5 Monate; p<0,001). Eine intensivere Therapie ist im Vergleich zur weniger intensiven Therapie sowohl bei Patienten mit gutem als auch solchen mit schlechtem PS jeweils mit einer signifikanten Verbesserung der Remissionsrate (51,6% vs. 36,8% vs. bzw. 38,9% vs. 25,6%), des PFS (8,4 vs. 6,7 bzw. 6,0 vs. 4,0 Monate), nicht aber des Gesamtüberlebens (17,9 vs. 16,4 bzw. 8,8 vs. 8,2) assoziiert. Übelkeit und Erbrechen, nicht aber hämatologische Toxizitäten traten bei Patienten mit schlechtem PS häufiger auf. Die 60-Tages-Mortalitätsrate war signifikant von 3 auf 12% erhöht [34]. Die Übertragbarkeit auf Patienten, deren PS aufgrund von altersassoziierten Veränderungen eingeschränkt ist, bleibt offen. 3

Immuntherapie/„Targeted“ Therapien
In den letzen Jahren sind eine Reihe neuer, zielgerichteter Substanzen im Rahmen der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms zugelassen worden:

Cetuximab
Cetuximab ist ein gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) gerichteter monoklonaler Antikörper. Die initiale Zulassung erfolgte für Patienten mit Therapieversagen unter einer irinotecanhaltigen Vortherapie. Das mediane Alter der Studienpatienten betrug 59 Jahre (Spanne 26-84 Jahre). 12% der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Status < 80% [35]. Die EPIC-Studie unterstrich die Effektivität der Kombinationstherapie Cetuximab + Irinotecan vs. Irinotecan nach Vortherapie mit Oxaliplatin und 5-FU. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 61 Jahre (Spanne 21-90 Jahre), lediglich 5,4% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. Eine Subgruppenanalyse erbrachte keinen Unterschied in der Remissionsrate und im progressionsfreien Überleben für Patienten im Alter unter 65 Jahren vs. 65 Jahre und älter [36].

Häufig kommen außerhalb klinischer Studien gewonnene Daten der Versorgungsrealität näher. In einer retrospektiven Auswertung von 56 Patienten im Alter von 70 Jahren und älter, die in 7 verschiedenen Zentren mit Cetuximab behandelt wurden, nachdem sie zuvor andere Chemotherapieregime erhalten hatten, fanden Bouchahda et al. eine akzeptable Toxizität und Effektivität in dieser im Median 76 Jahre alten Patientengruppe [37].

Die jüngsten Präsentationen auf der Jahrestagung 2008 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) unterstrichen, dass Cetuximab, wie dies bereits zuvor für Panitumumab gezeigt worden war, lediglich bei Patienten mit Expression des EGFR und k-ras-Wildtyp effektiv ist.

In der CRYSTAL-Studie (siehe Tabelle 3) verlängerte die zusätzliche Gabe von Cetuximab zu FOLFIRI den primären Endpunkt PFS bei Patienten mit k-ras-Wildtyp von 8,7 auf 9,9 Monate (p=0,017), während bei Patienten mit mutiertem k-ras-Status kein vergleichbarer Effekt beobachtet werden konnte (8,1 vs. 7,6 Monate, p=0,47). Daten zum Gesamtüberleben wurden nicht berichtet [38].

Die OPUS-Studie untersuchte in der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom den zusätzlichen Effekt von Cetuximab zu einer FOLFOX-4- Chemotherapie. Als primärer Endpunkt war die Remissionsrate gewählt worden. Während diese für die Gesamtpopulation keinen signifikanten Unterschied aufwies zwischen Patienten, die im Standardarm mit FOLFOX, und jenen, die im Studienarm mit FOLFOX + Cetuximab behandelt wurden (36% vs. 46%, p=0,063), zeigte sich in der Population mit k-ras-Wildtyp ein deutlicher Unterschied (37% vs. 61%, p=0,011). Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten mit k-ras-Wildtpy im Studienarm gegenüber dem Standardarm zwar signifikant, aber nur gering verlängert (7,7 vs. 7,2; p=0,016), während es bei Patienten mit mutiertem k-ras im Studienarm deutlich kürzer war als im Standardarm (5,5 vs. 8,6; p=0,019) [39].

Bevacizumab
Die Erstzulassung von Bevacizumab basierte auf den von Hurwitz et al. im Jahr 2004 publizierten Ergebnissen [40]. Weitere Studien demonstrierten die Effektivität und Sicherheit [41-45]. Die weitere Darstellung beschränkt sich auf aktuelle Publikationen des Jahres 2008.

In der von Cassidy et al. und Saltz et al. publizierten NO16966-Studie wurde zunächst FOLFOX mit Capecitabin und Oxaliplatin und nach Amendment die Ergänzung von Bevacizumab in einem 2x2-faktoriellen Design evaluiert. Bevacizumab verlängerte gegenüber Placebo das PFS von 8,0 auf 9,4 Monate und das Gesamtüberleben von 19,9 auf 21,3 Monate [46, 47]. Das mediane Alter lag bei 61 Jahren. Patienten mit einem schlechten PS wurden nicht rekrutiert. Eine Untersuchung des Alters selbst oder von altersassoziierten Veränderungen als Risikofaktor für Toxizität erfolgte nicht.

Die Kombination von 5-FU und Oxaliplatin oder Capecitabin und Oxaliplatin mit Bevacizumab ist sicher und effektiv, so die Ergebnisse der TREE-1- und TREE-2-Studie. Das mediane Alter der Patienten betrug 62 Jahre. Es waren nur Patienten im ECOG-Status < 2 eingeschlossen worden. Die Erweiterung der Therapie um Bevacizumab verlängerte des Gesamtüberleben von 18,2 auf 23,7 Monate [48]. Subgruppenanalysen für verschiedene Altersgruppen sind nicht erfolgt. Die Sicherheit und Effektivität von Bevacizumab in der Erstlinientherapie des kolorektalen Karzinoms wurde darüber hinaus in einer Beobachtungsstudie (BRiTE) untersucht. Kozloff et al. stellten eine Subgruppenanalyse für über 65-jährige Patienten im Rahmen der diesjährigen Konferenz der American Society of Clinical Oncology vor [49]. 363 Patienten waren ≥ 70 Jahre, 161 ≥ 80 Jahre. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Der Anteil der Patienten mit eingeschränktem Performance-Status nahm altersabhängig deutlich zu, ebenso der Anteil der Patienten mit positiver Anamnese für arterielle Erkrankungen. Mit zunehmendem Alter wurde in Kombinationstherapien häufiger die Dosis reduziert, zudem wurden häufiger Monotherapien eingesetzt. Der Anteil der Patienten, die alle drei aktiven Chemotherapeutika erhielten, nahm mit zunehmendem Alter deutlich ab. Nach Adjustierung auf bekannte prognostische Faktoren war das chronologische Alter kein prognostisch relevanter Parameter für das Überleben. 4

Panitumumab
Panitumumab ist ein rekombinanter, voll humaner, gegen EGFR gerichteter Antikörper. Er ist seit Januar 2008 zugelassen für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom nach Versagen einer 5-FU-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Standardtherapie, wenn ein EGFR-exprimierender Tumor mit nicht mutiertem k-ras-Gen (k-ras-Wildtyp) nachweisbar ist [50, 51]. Das mediane Alter der Patienten betrug 62 Jahre (Spanne 27-83 Jahre). 15% der Patienten hatten einen ECOG-PS von 2 oder mehr. In einer Subgruppenanalyse war der positive Therapieeffekt von Panitumumab vs. bester supportiver Therapie auf das progressionsfreie Überleben als primärem Endpunkt (mittlere PFS 13,8 vs. 8,5 Wochen) sowohl in der Gruppe der unter 65-jährigen als auch in der Gruppe der über 65-jährigen Patienten nachweisbar.

Bevacizumab und Cetuximab
Die CAIRO2-Studie untersucht in einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie den zusätzlichen Effekt von Cetuximab zu CAPOX + Bevacizumab in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Toxizitätsdaten einer Interimsanalyse wurden kürzlich publiziert. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 61 Jahre (Spanne 31-83 Jahre), obwohl keine obere Altersgrenze als Ausschlusskriterium festgelegt worden war. Patienten mit WHO-PS > 1 wurden ausgeschlossen. Es handelt sich somit um eine selektionierte Patientengruppe. Die Analyse beruht auf der Auswertung der Daten von 400 der insgesamt 755 rekrutierten Patienten. Die Rate der Grad 3-4-Toxizitäten stieg durch die Hinzunahme von 72% auf 81% an (p=0,03). Dieser Anstieg beruhte jedoch auf der Cetuximab-abhängigen Hauttoxizität [52]. Die Effektivitätsdaten wurden auf der diesjährigen ASCO-Konferenz vorgestellt, sind aber noch vorläufig [53]. Ein gemeinsamer Nutzen von Cetuximab und Bevacizumab scheint wie auch für Panitumumab und Bevacizumab nicht zu bestehen [54].

Fazit
Rezidive kolorektaler Karzinome treten zu 80% innerhalb der ersten 2-3 Jahre nach Primärtherapie auf. Bei medizinisch fitten alten Patienten (über 70 Jahre), ohne schwere Komorbiditäten und in gutem funktionellen Status, ist eine adjuvante Chemotherapie außerhalb klinischer Studien indiziert. Ziel der Behandlung im fortgeschrittenen Stadium sind die Lebensverlängerung und die Lebensqualität, die Symptomkontrolle und der Erhalt der Selbstständigkeit. Bei Einsatz konventioneller Therapien ist eine Sequenztherapie der Kombinationstherapie bezüglich des Endpunkts Überleben nicht unterlegen. Für neue, zielgerichtete Substanzen liegen bisher für alte Patienten nur begrenzte Erfahrungen vor. Sie sprechen dafür, dass nicht das Alter selbst, sondern altersassoziierte Veränderungen wie Einschränkungen des funktionellen Status, vorbestehende Komorbiditäten oder eine andere Therapie wie z.B. geringere Dosis, seltenere Zweit- und Drittlinientherapien, für eine erhöhte Toxizität und geringere Effektivität verantwortlich sind.

Quelle: Literatur

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