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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Oktober 2019 Therapielandschaft im Wandel: Einsatz von Radium-223 beim mCRPC

Die Therapielandschaft befindet sich beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) derzeit im Wandel. Generell gilt, konsequent alle potenziell lebensverlängernden Behandlungschancen zu nutzen, ohne die Lebensqualität der Patienten zu beeinträchtigen. Dazu gehört auch das frühzeitige Einplanen von Radium-223 (Xofigo®) in die Therapiesequenz, bevor sich viszerale Metastasen entwickeln.
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Radium-223 ist indiziert als Monotherapie oder in Kombination mit einem LHRH-Analogon bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen nach mindestens zwei systemischen Vorbehandlungen des mCRPC oder wenn keine andere systemische Therapie des mCRPC in Frage kommt.

Entscheidend ist, dass der richtige Zeitpunkt für den Einsatz des zielgerichteten Alpha-Strahlers nicht verpasst wird, damit die Patienten von allen zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen profitieren können. Konkret bedeutet dies, dass Radium-223 frühzeitig in die Therapiesequenz einzuplanen ist, zu einem Zeitpunkt also, an dem sich noch keine viszeralen Metastasen entwickelt haben. Dies gilt insbesondere vor dem Hintergrund der sich ändernden Therapielandschaft. Beim mCRPC werden derzeit Behandlungsoptionen wie beispielsweise die neuartige Antihormontherapie (NAH) zunehmend in früheren Krankheitsstadien eingesetzt.

Es stellt sich dann die Frage, ob der Patient nach einer frühen Chemotherapie oder einer NAH für eine weitere NAH oder Chemotherapie im mCRPC geeignet ist. Wenn der Patient auf die vorherige Behandlung mit einer nicht zu tolerierenden Nebenwirkung reagiert hat, die sich bei einer nachfolgenden Chemotherapie oder NAH verstärken kann und/oder z.B. Komorbiditäten gegen andere systemische mCRPC-Therapien sprechen, kann Radium-223 eine Alternative sein (Abb. 1).
 
Abb. 1: Mögliche Therapiesequenzen mit Radium-223(1) in sich ändernder Therapielandschaft. Keine umfassende Darstellung aller Optionen. mHSPC=metastasiertes hormonsensitives PC, nmCRPC=nicht metastasiertes kastrationsresistentes PC, mCRPC=metastasiertes kastrationsresistentes PC, ADT=Androgendeprivationstherapie
 Abb. 1: Mögliche Therapiesequenzen mit Radium-223(1) in sich ändernder Therapielandschaft. Keine umfassende Darstellung aller Optionen. mHSPC=metastasiertes hormonsensitives PC, nmCRPC=nicht metastasiertes kastrationsresistentes PC, mCRPC=metastasiertes kastrationsresistentes PC, ADT=Androgendeprivationstherapie


Signifikante Lebensverlängerung

Dass mit Radium-223 eine signifikante und klinisch relevante Lebensverlängerung bei Patienten mit mCRPC zu erwirken ist, wurde u.a. in der Studie ALSYMPCA dokumentiert (2)*.In die Studie wurden 921 Patienten eingeschlossen und entweder mit Radium-223 oder Placebo jeweils plus BSoC (Bestmöglicher Therapiestandard) behandelt. Es wurde dabei eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) von im Median 11,3 Monaten unter Placebo auf 14,9 Monate unter der Therapie mit dem Alpha-Strahler erzielt. Die mediane OS-Verlängerung betrug somit 3,6 Monate und war zudem unabhängig davon, ob die Patienten zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten oder nicht. Zudem verzögerte Radium-223 das Auftreten des ersten symptomatischen skelettalen Ereignisses um fast ein halbes Jahr (15,6 vs. 9,8 Monate im Median in der Placebo-Gruppe) (2, 3).


Besserung der Lebensqualität

25% der Studienteilnehmer unter Radium-223 gegenüber 16% unter Placebo berichteten eine relevante Besserung ihrer Lebensqualität (4). Dieser Vorteil ließ sich auch objektiv fassen, denn die Patienten benötigten signifikant länger bis zum initialen Einsatz von Opioiden als unter Placebo (5). Auch Beobachtungen aus dem klinischen Alltag bestätigen die unter Radium-223 verbesserte Lebensqualität. So zeigt eine Interimsanalyse der nicht-interventionellen Studie PARABO, dass Radium-223 unabhängig vom extend of disease (EOD) zu einer Schmerzreduktion sowie Steigerung der Lebensqualität zu führen scheint (6). Die Behandlung mit Radium-223 wird allgemein gut vertragen, in der ALSYMPCA-Studie waren die Nebenwirkungsraten im Verum- und Placebo-Arm vergleichbar. Die Therapie führte zu vergleichsweise wenig hämatologischen Nebenwirkungen (2).


Einzigartiger Wirkmechanismus

Radium-223 als erster und einziger zugelassener zielgerichteter Alpha-Strahler beim mCRPC besitzt einen einzigartigen Wirkmechanismus. Dabei imitiert Radium-223 im Knochen Kalzium, wird selektiv in Bereiche mit hohem Knochenstoffwechsel wie etwa Knochenmetastasen eingebaut und emittiert dort Alpha-Strahlung. Diese führt hauptsächlich zu irreparablen Doppelstrangbrüchen der DNA und somit zum Zelltod der angrenzenden Tumorzellen (7). Es resultiert ein gezielter lokalisierter zytotoxischer Effekt bei minimaler Schädigung des umgebenden gesunden Gewebes. Da Radium-223 einen vom Androgenrezeptor unabhängigen Wirkmechanismus besitzt, sind keine Kreuzresistenzen wie bei der sequenziellen Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid zu erwarten (8). Es wird empfohlen, Radium-223 in Kombination mit Knochenprotektiva zu verabreichen.

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen



„Dem Patienten auf keinen Fall eine potenziell lebensverlängernde Therapie vorenthalten“

 
Christian Wolfgang Kluike
Interview mit Dr. med. Christian Wolfgang Kluike, Lüneburg.

Welchen Stellenwert Radium-223 bei der Behandlung des mCRPC besitzt und welche Patienten im klinischen Alltag für eine solche Therapieoption in Frage kommen, erläutert Dr. Christian Wolfgang Kluike, niedergelassener Urologe aus Lüneburg, in einem Interview.


Herr Dr. Kluike, bei welchen Patienten ist aus Ihrer Erfahrung Radium-223 die richtige Therapiewahl?

Bei der Therapie des mCRPC liegt unser Fokus darauf, eine Lebensverlängerung des Patienten zu erwirken und dabei die Knochenmetastasen gut zu kontrollieren und somit für eine möglichst gute Lebensqualität zu sorgen. Eine Behandlung mittels Radium-223 ist angezeigt, wenn Patienten mit einem mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen nach mindestens zwei vorausgehenden systemischen mCRPC-Behandlungen progredient werden oder für eine andere systemische mCRPC-Therapie nicht geeignet sind. Es ist schon frühzeitig an diese Therapieoption zu denken, da Radium-223 nicht mehr angewendet werden kann, wenn sich viszerale Metastasen gebildet haben. Das Therapiefenster ist damit nicht sehr groß, was bei der Planung der Behandlungssequenz zu berücksichtigen ist. Um dem Patienten jede Chance auf eine lebensverlängernde Therapie mit gleichzeitigem Erhalt der Lebensqualität zu ermöglichen, sollte der Alpha-Strahler somit rechtzeitig in das Therapieschema integriert werden. Das gilt umso mehr, als die Therapielinien beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom derzeit im Wandel sind.


Was bedeutet das konkret?

Derzeit rücken Therapieoptionen weiter nach vorne in die Behandlung früherer Krankheitsstadien. Ein Teil der mCRPC-Patienten wird deshalb künftig bereits im Vorfeld eine Behandlung mit einer neuartigen Antihormontherapie oder einer Chemotherapie erhalten haben. Man steht zwangsläufig vor der Entscheidung, ob nach einer frühen Chemotherapie oder neuartigen Anti-hormontherapie das gleiche Regime erneut zur Anwendung kommen kann. Wenn der Patient unter der vorherigen Therapie Nebenwirkungen entwickelt hat, die eine wiederholte Anwendung des jeweiligen Regimes ausschließen und/oder der Patient eine Therapieoption ablehnt, dann kann Radium-223 in Erwägung gezogen werden. Denn wenn keine andere systemische mCRPC-Therapie in Frage kommt, kann Radium-223 auch früher als nach zwei systemischen Vortherapien des mCRPC eingesetzt werden.


Welche Argumente sprechen aus Ihrer Sicht generell für Radium-223?

In Studien wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Radium-223 das Gesamtüberleben signifikant verlängert und das bei gut erhaltener oder sogar verbesserter Lebensqualität*. Außerdem wurde gezeigt, dass sich durch die Behandlung die Zeit bis zum Auftreten eines symptomatischen skelettalen Ereignisses im Durchschnitt um ein halbes Jahr verzögern lässt, was ebenfalls wichtig ist im Hinblick auf die Lebensqualität. Zugleich handelt es sich bei Radium-223 um eine Therapieoption mit einem einzigartigen Wirkmechanismus, sodass durch die frühzeitige Anwendung auf keine andere Therapieoption verzichtet werden muss. Die Wirkung erfolgt unabhängig vom Androgenrezeptor, sodass keine Kreuzresistenzen wie bei Abirateron oder Enzalutamid zu erwarten sind. Die Behandlung wird zudem in aller Regel von den Patienten gut vertragen.


Wie sind Ihre persönlichen Erfahrungen mit Radium-223?

Die Behandlung ist nach meiner Erfahrung eine effektive und sichere Option, mit der sich die Knochenmetastasen gut kontrollieren und eine gute Lebensqualität erhalten lassen. Das Therapieverfahren ist für uns Urologen sehr einfach einzusetzen, da die Behandlung durch den Nuklearmediziner erfolgt. Leider ist das bislang nicht in allen Praxen möglich. Es ist deshalb ratsam, sich mit einer nuklearmedizinischen Praxis in der Region zu vernetzen, mit der die Behandlung dann gemeinsam realisiert werden kann. Für den Patienten ist eine solche Vernetzung im Hinblick auf seine Lebenszeit und vor allem seine Lebensqualität unbedingt lohnend.


Vielen Dank für das Gespräch!


Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen


* Eine Xofigo®-Therapie bei Patienten mit nur einer geringen Anzahl von osteoblastischen Knochenmetastasen wird nicht empfohlen.

Christine Vetter

Literatur:

(1) Fachinformation Xofigo® 1100 kBq/ml Injektionslösung; Stand: September 2018.
(2) Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23.
(3) Saad F et al. Lancet Oncol 2016;17:1306-16.
(4) Nilsson S et al. Ann Oncol 2016;27(5):868-74.
(5) Nilsson S et al. ASCO 2013, Abstract 5038.
(6) Pöppel TD et al. EAU 2019, Posterpräsentation Abstract 895.
(7) Suominen MI et al. Clin Cancer Res 2017; 23(15):4335-46.
(8) Nevedomskaya E et al. Int J Mol Sc 2018; 19:1359.


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