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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 3/5

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Immuntherapie
 
Einen revolutionären Schritt in der Tumortherapie machte die Identifikation unterschiedlicher Interaktionen zwischen Tumorzellen und Immunsystem. Hierbei spielt neben der Tumor-Immunzell-Interaktion auch die Aktivierung und Regulation der T-Zellen eine wichtige Rolle. Es konnten bereits unterschiedliche Immun-Checkpoints identifiziert werden, die sich auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten befinden und durch Bindung an einen spezifischen Liganden die T-Lymphozyten herunterregulieren (31). Die Entwicklung spezifischer CIs hat das Ziel, die körpereigene Antitumor-Immunantwort zu verbessern, was in präklinischen Studien demonstriert werden konnte (32). Zu den am besten erforschten Signalmolekülen zählen die cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) und programmed cell death-1 (PD-1)-Rezeptoren, die im Folgenden näher dargestellt werden sollen.
 
 
Anti-CTLA-4-Antikörper-Therapie
 
Einen Wegbereiter der modernen Tumortherapie stellte die 2011 zugelassene Immuntherapie mit dem monoklonalen IgG1-Antikörper Ipilimumab dar. Dabei handelt es sich um einen Antikörper, der sich gegen CTLA-4 auf aktivierten T-Zellen richtet. Die Bindung von CTLA-4 an dessen Liganden CD80 bzw. CD86 auf Antigenpräsentierenden Zellen führt zu einer negativ-regulierten Immunantwort. Eine Blockade von CTLA-4 durch Ipilimumab hat eine gesteigerte Auto- und Anti-Tumor-Immunität sowie eine vermehrte Proliferation von T-Zellen zur Folge (33).
 
Im Rahmen einer Phase-III-Studie wurden 676 Patienten mit inoperabel metastasiertem, vortherapiertem Melanom für eine Behandlung mit Ipilimumab (3 mg/kg KG; 4x alle 3 Wochen) (n=137), der Kombination aus Ipilimumab und einer gp100-Vakzine (n=403) oder einer gp100-Vakzine-Monotherapie (n=136) randomisiert (34). Das mOS betrug für Ipilimumab-Monotherapie 10,1 Monate, für gp100-Monotherapie 6,4 Monate (p=0,003; HR=0,66). Für den Kombinationsarm betrug das mOS 10,0 Monate verglichen mit 6,4 Monaten unter gp100-Monotherapie (p<0,001; HR=0,68). Daraus resultiert eine signifikante Verlängerung des OS unter Therapie mit Ipilimumab. Auch in Bezug auf negative Prognosefaktoren wie eine erhöhte Baseline-LDH oder zerebrale Metastasen konnte ein Überlebensvorteil für Patienten unter Immuntherapie mit Ipilimumab verglichen mit gp100-Vakzine-Monotherapie identifiziert werden. Im Rahmen dieser Studie kam es bei 10-15% der Patienten zu schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Therapie mit Ipilimumab verglichen mit 3% im Vakzine-Arm. Dabei zählte die Diarrhoe zu der häufigsten immunvermittelten Nebenwirkung jeglicher Schweregrade. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Entzündungen des Darms (Kolitis), der Leber (Hepatitis), der endokrinen Organe (Thyreoiditis, Hypophysitis) und der Haut (Dermatitis).
 
Eine weitere Phase-III-Studie randomisierte 502 Patienten mit unbehandeltem, inoperabel metastasiertem Melanom für eine Tumortherapie mit Ipilimumab (10 mg/kg KG) + Dacarbazin (850 mg/m2 KOF) oder Dacarbazin (850 mg/m2 KOF) + Placebo (35). Die Kombinationen wurden in Woche 1, 4, 7 und 10 verabreicht, anschließend wurde eine Dacarbazin-Monotherapie alle 3 Wochen fortgeführt. Patienten mit stabilem Befund oder partieller Remission (PR) sowie guter Therapieverträglichkeit erhielten eine Erhaltungstherapie mit Ipilimumab bzw. Placebo alle 12 Wochen. Auch in dieser Studie konnte eine signifikante Verlängerung des OS unter Therapie mit Ipilimumab (11,2 Monate) verglichen mit Dacarbazin-Monotherapie (9,1 Monate) erzielt werden. Jedoch führte die Kombination von Ipilimumab + Dacarbazin zu einer vermehrten Anzahl an schwerwiegenden (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen (56,3%) verglichen mit Dacarbazin + Placebo (27,5%).
 
Eine gepoolte Analyse von insg. 4.846 Patientendaten aus Phase-II/III-Studien von Ipilimumab, welche Daten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren beinhaltet, demonstrierte neben einem mOS von 9,5 Monaten auch die Ausbildung eines Plateaus in der Überlebenskurve nach 3 Jahren bei etwa 21% der behandelten Patienten des Gesamtkollektivs (36). Dieses Plateau suggeriert einen anhaltenden Nutzen durch Ipilimumab.
 
 
Anti-PD-1-Antikörper-Therapie
 
Ein weiterer wichtiger Rezeptor in der Immuntherapie des Melanoms stellt PD-1 dar. PD-1 führt nach Bindung an dessen Liganden (PD-L1 und PD-L2) zu einer negativen Regulation der T-Zell-Antwort. Durch Blockade von PD-1 wird diese negative Regulation enthemmt und eine Autoimmunität sowie Anti-Tumor-Immunität gefördert (37).
 
Nivolumab ist ein humaner monoklonaler IgG4 Anti-PD-1-Antikörper, der seit 2015 in Deutschland zur Therapie des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen ist. In einer Phase-III-Studie (CheckMate-066) wurden 418 Patienten mit therapienaivem, inoperabel metastasiertem Melanom mit einer BRAF-Wildtyp-Sequenz für eine Behandlung mit Nivolumab (3 mg/kg KG alle 2 Wochen) und Dacarbazin (1.000 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) randomisiert (38). Nach einem Jahr zeigte sich ein OS von 72,9% für Nivolumab und 42,1% für Dacarbazin (p<0,001; HR=0,42). Das mPFS lag bei 5,1 Monaten und 2,2 Monaten (p<0,001; HR=0,43). Die Überlegenheit von Nivolumab zeigte sich auch ohne Expression von PD-L1 im Tumor. Darüber hinaus konnte eine gute Verträglichkeit von Nivolumab verzeichnet werden: Grad-3- oder 4-Nebenwirkungen traten bei nur 11,7% der Patienten, verglichen mit 17,6% unter Therapie mit Dacarbazin auf. Die immunvermittelten Nebenwirkungen waren denen von Ipilimumab ähnlich, mit der Ausnahme, dass unter PD-1-Blockade auch Pneumonitiden und asymptomatische Lipase-Erhöhungen auftreten.
 
In einer weiteren prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie (CheckMate-037) wurden Patienten mit Progress unter einer Ipilimumab-Vortherapie sowie Patienten mit BRAF-Mutation und einer zielgerichteten Vortherapie eingeschlossen (39). Dabei wurden 405 Patienten einer Therapie mit Nivolumab (3 mg/kg KG alle 2 Wochen) oder einer Chemotherapie (Dacarbazin 1.000 mg/m2 KOF alle 3 Wochen oder Carboplatin AUC 6 in Kombination mit Paclitaxel 175 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) zugeteilt. Auch hier konnte eine höhere Ansprechrate unter Nivolumab-Therapie (37%) verglichen mit einer Chemotherapie (10,6%) erzielt werden. Das mOS betrug 15,7 Monate für den Nivolumab-Arm und 14,3 Monate für den Chemotherapie-Arm (p=0,7164; HR=0,95). Die mediane Ansprechdauer zeigte jedoch einen Vorteil für Nivolumab (32 Monate vs. 13 Monate) (40). Schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen traten im Nivolumab-Arm bei 5%, im Chemotherapie-Arm bei 9% der Patienten auf.
 
Neben Nivolumab stellt auch der monoklonale Antikörper Pembrolizumab einen weiteren PD-1-CI dar. In einer randomisierten Phase-II-Studie (Keynote-002) wurden 540 Patienten, die unter einer Immuntherapie mit Ipilimumab oder einer zielgerichteten Systemtherapie einen Tumorprogress verzeichneten, entweder mit Pembrolizumab (2 oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen) oder einer Chemotherapie (Prüfarzt-Auswahl) behandelt (41). Hierbei konnte gezeigt werden, dass Patienten unter Pembrolizumab unabhängig von der Dosierung ein längeres PFS verzeichneten. Ebenso zeigte sich die Gesamtansprechrate unter Pembrolizumab signifikant erhöht (21-25% vs. 4%). Das mOS betrug 13,4 Monate und 11 Monate. Das 2-Jahres-OS betrug für Pembrolizumab 36% (2 mg/kg KG) und 38% (10 mg/kg KG) sowie 30% für eine Chemotherapie (42). Pembrolizumab zeigte im Vergleich mit einer Chemotherapie ein insgesamt geringeres Auftreten von schweren Nebenwirkungen (13,5% vs. 16,8% vs. 26,3% Grad 3 und 4 nach CTCAE).
 
 

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