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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 2/5

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MEK-Inhibitoren
 
Ein weiteres wichtiges Element im MAP-Kinase-Signalweg stellt das MEK-Protein dar, welches unterhalb von BRAF in der Kaskade zu finden ist. In einer randomisierten Phase-III-Studie von 322 Patienten mit BRAF V600E/K-Mutation zeigte Trametinib, ein MEK1/2-Inhibitor, ein signifikant verlängertes PFS verglichen mit einer zytotoxischen Chemotherapie (15). Dabei betrug das mPFS 4,8 Monate und die Ansprechrate 22%, sodass die Monotherapie mit einem MEK-Inhibitor einer BRAF-Inhibitor-Therapie unterlegen ist.
 
NRAS-Mutationen stellen die zweithäufigsten Mutationen im Melanom dar (etwa 20%) und finden sich überwiegend in Codon 61 (NRAS Q61L/R). NRAS aktiviert sowohl den MAP-Kinase-, als auch den PI3K/AKT-Signalweg und ist möglicherweise mit einer schlechteren Prognose assoziiert (16, 17). Da ein gleichzeitiges Auftreten einer BRAF- und NRAS-Mutation nahezu ausgeschlossen ist, ergeben sich eingeschränkte Therapieoptionen für die Behandlung des NRAS-mutierten Melanoms. Eine randomisierte Phase-III-Studie von 402 Patienten mit therapie-naivem, NRAS-mutiertem, inoperabel metastasiertem Melanom (NEMO) verglich das Therapieansprechen des selektiven MEK-Inhibitors Binimetinib (2x 45 mg) (n=269) mit Dacarbazin (1.000 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) (n=133) (18). Das mPFS lag bei 2,8 Monaten im Binimetinib-Arm und 1,5 Monaten im Dacarbazin-Arm (p<0,001; HR=0,62). Es zeigte sich jedoch kein Unterschied in Bezug auf das OS. Bei insgesamt guter Verträglichkeit stellt Binimetinib somit nur eine mögliche Off-label-Therapieoption für Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom dar, welche keinen Nutzen durch eine Immuntherapie zeigen.
 
 
Kombinierte zielgerichtete Therapie
 
Trotz des initial guten Ansprechens auf eine BRAF-Inhibitor-Therapie zeigte ein Großteil der Patienten nach im Median 6,9 Monaten eine Resistenzentwicklung und einen erneuten Tumorprogress. Als ursächlich wird u.a. die Reaktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs v.a. durch „neue“ Mutationen von NRAS- und MEK-Genen oder ein alternatives Splicing von BRAF angesehen (19-21). In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass der Einsatz einer kombinierten zielgerichteten Therapie mit einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor zu einer verzögerten Resistenzentwicklung führte. Um diese Hypothese zu prüfen, wurden insgesamt 4 Phase-III-Studien durchgeführt, deren Ergebnisse im Folgenden dargestellt werden sollen.
 
In der COMBI-d-Studie erfolgte die doppelblinde Randomisierung von 423 therapienaiven Patienten mit inoperabel metastasiertem, BRAF V600E/K-mutiertem Melanom für eine Therapie mit Dabrafenib (2x 150 mg) + Trametinib (1x 2 mg) (n=211) oder Dabrafenib (2x 150 mg) + Placebo (n=212) (22). Die Ansprechrate lag für den Kombinationsarm bei 69% verglichen mit 53% im Dabrafenib-Arm (p=0,0014). Das mPFS betrug 11,0 Monate vs. 8,8 Monate (p=0,0004; HR=0,67). Das mOS betrug 25,1 Monate vs. 18,7 Monate (p=0,107; HR=0,71) (23). Ein 3-Jahres-Update der COMBI-d-Studie zeigte ein PFS bei 22% der Patienten im Kombinationsarm und 12% im Dabrafenib-Arm (HR=0,71). Das 3-Jahres-OS lag bei 44% vs. 32% (HR=0,75) (24).
 
Eine weitere Studie ist die COMBI-v-Studie. Hierbei wurden 704 Patienten mit inoperablem, BRAF-mutiertem, unbehandeltem Melanom für eine Behandlung mit Dabrafenib (2x 150 mg) + Trametinib (1x 2 mg) (n=532) oder mit Vemurafenib (2x 960 mg) (n=352) randomisiert (25). Das mPFS betrug im Kombinationsarm 11,4 Monate, im Vemurafenib-Arm 7,4 Monate (p<0,001; HR=0,56). Die Ansprechrate lag bei 64% vs. 51%. Im Median betrug die Ansprechdauer 13,8 Monate im Kombinationsarm und 7,5 Monate im Vemurafenib-Arm. Eine komplette Remission (CR) erreichten 13% der Patienten im Kombinationsarm und 8% unter Vemurafenib-Monotherapie.
 
Eine gepoolte Analyse von 563 Patienten, die eine kombinierte zielgerichtete Therapie im Rahmen der COMBI-d-(n=211) und der COMBI-v-Studie (n=352) erhielten, untersuchte Faktoren, die einen möglichen Einfluss auf das Therapieansprechen besitzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer erhöhten Lactatdehydrogenase (LDH) und einer hohen Anzahl an von Metastasen betroffenen Organen bei Baseline ein schlechteres Therapieansprechen und OS unter Dabrafenib + Trametinib zeigten (26).
 
In der coBRIM-Studie wurden 495 Patienten mit BRAF-mutiertem, inoperabel metastasiertem, therapienaivem Melanom für eine Behandlung mit Vemurafenib (2x 960 mg, Tag 1-28) + Cobimetinib (1x 60 mg, Tag 1-21) (n=247) oder Vemurafenib (2x 960mg, Tag 1-28) + Placebo (n=248) doppelblind randomisiert (27). Das mPFS lag für den Kombinationsarm bei 9,9 Monaten, im Placebo-kontrollierten Arm bei 6,2 Monaten (p<0,001; HR=0,51). Das Gesamtansprechen betrug 68% im Kombinationsarm und 45% im Kontroll-Arm. Eine im August 2015 erreichte Analyse des Gesamtüberlebens zeigte ein mOS von 22,3 Monaten für den Kombinationsarm und 17,4 Monate für die Behandlung mit Vemurafenib + Placebo (p=0,005; HR=0,7). Darüber hinaus zeigte sich auch im mPFS eine Überlegenheit der Kombinationstherapie mit 12,3 Monaten gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie mit 7,2 Monaten (p<0,0001; HR=0,58) (28).
 
Eine weitere zielgerichtete Kombinationstherapie setzte sich aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (LGX818) und dem MEK-Inhibitor Binimetinib (MEK162) zusammen. In der COLUMBUS-Studie wurden 577 Patienten mit inoperabel metastasiertem BRAF-mutiertem, therapie-naivem Melanom in 3 Studienarme randomisiert (1:1:1). Hierbei erhielten 192 eine Kombinationstherapie mit Encorafenib (1x 450 mg) und Binimetinib (2x 45 mg), 194 Patienten erhielten eine Encorafenib-Monotherapie (1x 300mg) und 191 eine Vemurafenib-Monotherapie (2x 960 mg) (29). Das mPFS lag bei 14,9 Monaten im Kombinationsarm und 7,3 Monate im Vemurafenib-Arm (p<0,0001; HR=0,54). Die Gesamtansprechrate lag im Kombinationsarm bei 64%, unter Encorafenib-Monotherapie bei 52% und unter Vemurafenib-Monotherapie bei 41%. Anhand dieser Daten erhielt die Kombinationstherapie von Encorafenib und Binimetinib im Juni 2018 in den USA die Zulassung der FDA zur Therapie des inoperabel metastasierten, BRAF-mutierten Melanoms. Die Zulassung ist in Europa ebenfalls beantragt.
 
Unter BRAF-Inhibitor-Monotherapie zeigen sich vermehrt kutane Nebenwirkungen, die durch eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs durch BRAF-Wildtyp-Zellen verursacht werden (30). Hierzu zählen u.a. die vermehrte Ausbildung von Plattenepithelkarzinomen oder von Hyperkeratosen. Unter Kombinationstherapie mit einem MEK-Inhibitor konnte eine Reduktion dieser Nebenwirkungen beobachtet werden. Zu den häufigsten Grad-3- oder 4 (nach CTCAE)-Nebenwirkungen unter den Kombinationstherapien zählten bei Vemurafenib und Cobimetinib eine Erhöhung der Kreatinkinase, Chorioretinopathie, Exanthem und eine erhöhte Photosensitivität (27). Unter Dabrafenib und Trametinib waren dies Fieber und eine Reduktion der kardialen Ejektionsfraktion (23, 25). Eine Erhöhung der Kreatinkinase sowie der γ-Glutamyltransferase und Hypertonie machten in der Kombinationstherapie von Encorafenib und Binimetinib die häufigsten Grad-3- und 4-Nebenwirkungen aus (29). Die auftretenden Nebenwirkungen lassen sich durch Therapiepausen und Dosismodifikationen insgesamt gut beherrschen. Daten zum direkten Vergleich der 3 zielgerichteten Kombinationstherapien in Bezug auf Nebenwirkungen und Effektivität existieren nicht.
 
 

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