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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Dezember 2004 Therapieansätze beim hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinom

O. Nehls, B. Klump, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Tübingen. Hepato-biliäre Tumore lassen sich in mehrere Subgruppen mit unterschiedlichen biologischen Eigenschaften unterteilen (hepatozelluläres Karzinom (HCC), intra- oder extrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (ICC oder ECC) sowie Gallenblasenkarzinom (GBC)). Zwischen diesen Subspezifitäten differieren die stadiengerechten therapeutischen Optionen teilweise erheblich. Adjuvante oder neoadjuvante Therapiemaßnahmen sind bislang weder beim HCC noch bei den biliären Tumoren etabliert. Unter der Zielsetzung der Kuration besteht das therapeutische Spektrum beim HCC vielmehr aus der chirurgischen Resektion einschließlich der orthotopen Lebertransplantation und minimal invasiven, lokal ablativen Verfahren. Letztere Modalitäten werden beim HCC auch zur Palliation eingesetzt. Systemische Therapieansätze haben hierbei ausschließlich im Studienkontext einen Stellenwert. Bei den biliären Tumoren stellt derzeit nur die für die Subspezifitäten individualisierte chirurgische Resektion eine potentiell kurative Option dar, während die Lebertransplantation oder lokale Ablationsverfahren hier keine Relevanz haben. In der palliativen Situation werden neben der systemischen Chemotherapie vor allem endoskopische und interventionelle Techniken eingesetzt. Bei der Subgruppe der perihilären Tumore wird zunehmend die photodynamische Therapie evaluiert. Die perkutane Radiotherapie oder die intraduktale Brachytherapie werden dagegen seltener in Erwägung gezogen.
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Hepatozelluläre (HCC) und intrahepatische cholangiozelluläre Karzinome (ICC) werden gemäß der UICC-TNM-Klassifikation einheitlich den primären Leberkarzinomen zugeordnet, während extrahepatische cholangiozelluläre Karzinome (ECC) und Gallenblasenkarzinome (GBC) nach dieser Klassifikation jeweils eigenständig eingeteilt werden (1). Für das Jahr 2004 werden allein in den USA 18.920 neu diagnostizierte Leberzellkarzinome und ICC erwartet. Weltweit betrachtet zählt das HCC mit steigender Inzidenz (5-15 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner) zu den häufigsten malignen Tumoren, und die Subgruppe der ICC repräsentiert etwa 10-20% der primären Leberkarzinome (2,3). Die Inzidenz der ECC und GBC hingegen war in den letzten zwei Dekaden in Westeuropa und den USA leicht rückläufig. In den USA wird im Jahre 2004 insgesamt mit 6950 neu diagnostizierten GBC und ECC gerechnet (2,4,5).

Therapeutische Modalitäten beim HCC
Obwohl aktuell keine einheitliche stadiengerechte Therapie für das HCC etabliert ist, wird beispielhaft ein hierfür in der Diskussion stehendes Schema aufgeführt, das die derzeit verfügbaren und im Folgenden erläuterten Therapiemodalitäten abbildet (Abb. 1). Dieses Modell beruht auf dem BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Classification)-Klassifikationssystem (Tabelle 1), das relevante prognostische Indikatoren wie morphologische Kriterien des Tumors, die Leberfunktion und den Performance-Status der Patienten einbezieht (6 ).


Chirurgische Resektion
Die kurativ intendierte chirurgische Resektion des HCC stellt eine Domäne in der Behandlung von streng selektionierten Patienten dar. Sie ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit solitären, kleinen Läsionen ohne assoziierte Zirrhose. Grundsätzlich kommen bei diesen Patienten in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, der Tumorgröße und der funktionellen Leberparenchymreserve parenchymerhaltende (z.B. periphere Resektion) oder ausgedehnte Eingriffe (z.B. Hemihepatektomie) in Betracht. Bei Patienten mit HCC und begleitender Zirrhose sollte die primäre Resektion des Tumors nur unter Einhaltung von strengen Auswahlkriterien durchgeführt werden, um die therapiebedingte Komplikationsrate (z.B. akutes Leberversagen) möglichst gering zu halten. Entsprechend kann diese Therapieform bei Patienten mit kleinen Solitärknoten eines HCC und einer Child-Pugh-A-Situation ohne begleitende portale Hypertension erwogen werden. Bei Vorliegen eines Pfortaderhochdrucks und/oder einer Erhöhung des Bilirubinwertes scheint der Therapieerfolg hingegen deutlich schlechter zu sein (4). Entsprechend wird diese Interventionsform unter diesen Umständen häufig abgelehnt. Insgesamt ist die chirurgische Resektion nur bei etwa 20% der Patienten mit frühem HCC sinnvoll möglich. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen darunter bei etwa 70% ( 7,24). Trotzdem entwickeln 70% dieser Patienten innerhalb von 5 Jahren ein Tumorrezidiv oder ein de-novo HCC (8 ). 0

Modalitäten bei Auftreten eines HCC-Rezidivs nach primärer Resektion
Bei Auftreten eines Tumorrezidivs nach primär durchgeführter Leberteilresektion scheinen unter bestimmten Voraussetzungen (fehlende Pfortaderinfiltration bei Zweitresektion, solitärer Herd eines HCC bei Primärresektion, krankheitsfreie Überlebenszeit von >1 Jahr nach der primären Resektion) in Einzelfällen wiederholte HCC-Resektionen sinnvoll zu sein (9). Ein anderer, in Erprobung befindlicher Ansatz zur Behandlung eines Tumorrezidivs nach primärer HCC-Resektion ist die Durchführung einer Radiofrequenzablation (10).

Adjuvante Therapie nach chirurgischer Resektion
Es gibt keine Hinweise, dass sich beim HCC durch eine adjuvante Chemotherapie die Rezidivrate senken und/oder die Überlebenszeit verlängern lässt (11). Dagegen scheint die adjuvante Applikation einer intraarteriellen Chemoembolisation mit 131-J-Lipiodol ein hoffnungsvoller Ansatz zur Senkung der Rezidivrate beim HCC zu sein (12,13).

Lebertransplantation
Das HCC ist der einzige solide Tumor, bei dem aktuell eine Organtransplantation einen therapeutischen Stellenwert hat. Das Rational besteht darin, dass neben dem Tumor gleichzeitig auch das häufig paraneoplastisch alterierte Risikoorgan beseitigt wird. Die Durchführung einer Lebertransplantation wird beim HCC derzeit jedoch nur für Patienten in frühen Stadien empfohlen. Hierfür wurden im Jahre 1996 die so genannten Mailänder-Empfehlungen bzw. Mazzaferro-Kriterien publiziert (solitärer Herd < 5cm oder bei multiplem Befall 1-3 Herde mit jeweils <3 cm Durchmessser, keine begleitende Häm- oder Lymphangiosis) (14). Eine Modifikation dieser allgemein anerkannten Kriterien beinhaltet das hier dargestellte BCLC-Schema. Eine neuere, weniger restriktive Interpretation stellen beispielsweise die so genannten UCSF (University of San Francisco California)-Kriterien (≤ 6.5 cm durchmessender einzelner Herd, ≤ 3 Herde bis maximal 4,5 cm Durchmesser, ≤ 8 cm Gesamttumorlast) dar, die über das zu erwartende Ergebnis nach Transplantation möglicherweise eine bessere Vorhersage als die Mailänder-Empfehlungen erlauben (15,16).
Die 5-Jahres-Überlebenszeiten konnten beim HCC nach Lebertransplantation innerhalb der letzten Jahre aufgrund der strengen Selektionskriterien konstant gesteigert werden. Sie betragen bis zu 70%. Die Rezidivraten wurden auf etwa 15% gesenkt (13,17,18,19). Trotzdem sind unter dieser Maßnahme beim HCC gegenüber nicht malignen Erkrankungen die Überlebensraten signifikant schlechter (20).


Lebendspende
Die so genannte Lebendspende wird als Alternative zur orthotopen Lebertransplantation diskutiert. Dabei handelt es sich in der Regel um eine Transplantation des rechten Leberlappens eines Spenders. Langzeitresultate zu dieser Technik sind jedoch ausstehend (21). Zudem birgt diese Alternative zur orthotopen Lebertransplantation zahlreiche ethische Probleme und Risiken. So wird beispielsweise die mit einer Lebendspende assoziierte Donor-Mortalität mit 0,3-0,5% beziffert (22).

Lokoregionäre Verfahren
Lokoregionäre Maßnahmen umfassen die perkutane Äthanol- (PEI) oder Essigsäureinjektion (PAI), transarterielle Ansätze, wie die transarterielle Embolisation (TAE) oder die transarterielle Chemoembolisation (TACE) sowie Thermoverfahren, wie die Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und die laserinduzierte Thermotherapie (LiTT). Diese Modalitäten sind bei Patienten in Betracht zu ziehen, die technisch oder aufgrund von Komorbiditäten nicht chirurgisch resezierbar sind. 1

Perkutane Äthanolinjektion (PEI)
Die perkutane Äthanolinjektion (PEI) ist eine lokal ablative Methode, die darauf beruht, dass HCC-Knoten häufig abgekapselt sind und der darin injizierte Alkohol deshalb Nekrosen und Fibrose induzieren kann. Es existieren für die Äthanolinjektionen allerdings weder Standards für die optimale Zahl (4-6 Sitzungen), Menge (1-10 ml) oder das einzuhaltende Zeitintervall bei repetetiv durchgeführten Injektionen. Die so genannte „Single-shot-PEI“ hingegen gilt als ein komplikationsträchtiges Verfahren (intraperitoneale Blutungen) und ist entsprechend als obsolet einzustufen. Hierbei wurde in Intubationsnarkose ein Vielfaches (20-150 ml) der üblichen Äthanolmenge (1-10 ml) verabreicht. Die PEI kommt vor allem bei Patienten in Betracht, die höchstens drei HCC-Läsionen mit jeweils einem maximalen Durchmesser von <3 cm aufweisen. Die Ansprechraten liegen für Läsionen <2 cm Durchmesser bei über 90 %, für Herde bis 3 cm bei 70 % und für Läsionen bis 5 cm bei nur noch 50 %. Es handelt sich um eine potentiell kurative Modalität, unter der bei ausgewählten Patienten im Stadium Child-Pugh-A 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 50 % erreicht werden (23,24). Es sollte vor Stellung der Indikation zur PEI insbesondere individuell die Indikation zur Resektion bzw. Lebertransplantation geprüft werden. So deutete eine retrospektive Analyse auf die Unterlegenheit dieser Methode gegenüber der chirurgischen Resektion hin (24).

Perkutane Essigsäureinjektion (PAI)
Dieses vor allem in Japan verbreitete Verfahren unterscheidet sich gegenüber der PEI nur durch das Agens: 50 %-ige Essigsäure statt Äthanol. Diese Technik soll in weniger Sitzungen (2-3) als die PEI (4-6) erfolgreich durchführbar sein (25).

Radiofrequenzthermoablation (RFTA)
Die Radiofrequenzthermoablation (RFTA) wird in derselben Indikation wie die PEI angewandt. Sie wird im Gegensatz zur PEI häufig nur ein bis zweimal durchgeführt und eignet sich auch für Tumore, bei denen Septen die gleichmäßige Verteilung des Äthanols verhindern. Der Zugangsweg ist in der Regel perkutan, optional aber auch laparoskopisch oder intraoperativ. Die über Sonden verabreichte Energie (480-500 kHz) induziert im Tumor Koagulationsnekrosen. Der Vergleich zwischen RFTA und PEI ergab gemäß einer randomisierten Studie keinen Unterschied dieser Modalitäten in Bezug auf das Gesamtüberleben, aber einen Vorteil hinsichtlich der lokalen Kontrolle der Erkrankung zugunsten der RFTA (26).


Laserinduzierte Thermotherapie (LiTT)
Die Laserinduzierte Thermotherapie (LiTT) ist eine als sehr aufwendig einzustufende lokal-ablative Methode. Es liegen derzeit nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Das Verfahren basiert auf einer Technik, bei der Sonden in ein bis zwei Sitzungen computertomographisch gesteuert in den Tumor eingeführt und anschließend (kernspintomographisch gesteuert) via Neodym-YAG-Laser Koagulationsnekrosen induziert werden. Diese Technik wird im Studienkontext in derselben Indikation wie PEI und RFTA durchgeführt (27).

Transarterielle Chemoembolisation (TACE) / transarterielle Embolisation (TAE) / transarterielle Chemoperfusion (TAC)
Diese Modalitäten sind vor allem bei Patienten im Intermediär-Stadium eines HCC indiziert. Beispielsweise können hiermit grundsätzlich auch nicht operable HCC-Patienten behandelt werden, die für die PEI nicht erreichbare Herde aufweisen. Grundlage dieser Methode ist, dass HCC-Läsionen überwiegend arteriell versorgt werden. Bei der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) bzw. der transarteriellen Chemoperfusion (TAC) erfolgt nach der superselektiven angiographischen Darstellung der Leberläsionen eine selektive Sondierung der tumorversorgenden Leberarterie. Darüber erfolgt die Applikation von in Lipiodol (einem Stoff der sich überwiegend im Tumor anreichert und dort den Blutfluss verlangsamen soll) gelösten Zytostatika (z. B. Cisplatin, Mitomycin C oder Doxorubicin). Bei der TACE wird anschließend das Gefäß passager embolisiert (z. B. mit Gelatine- oder Polyvinylalkoholpartikeln). Wenn im Tumor computertomographisch kein Lipiodol mehr nachweisbar ist, sollte dieses Verfahren wiederholt werden. Es existieren keine Standards für das am besten geeignete Chemotherapeutikum. Absolute Kontraindikationen sind eine Zirrhose im Stadium Child-Pugh-C mit Lebersynthesestörung, Ösophagusvarizen Grad III-IV, hepatorenales Syndrom oder eine höhergradige Enzephalopathie (Stadium II-III). Eine komplette Pfortaderthrombose und ausgeprägter Aszites gelten als relative Kontraindikation.
In zwei (28,29) von sieben (30,31,32,33,34) randomisierten Untersuchungen konnte unter der TA(C)E ein Überlebensvorteil gegenüber konservativ therapierten Patienten nachgewiesen werden. Eine jüngst veröffentlichte Metaanalyse von randomisierten Studien zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten der TACE gegenüber der konservativen Therapie (35). Überdies ergab eine der genannten randomisierten Untersuchungen, dass der Therapieeffekt wesentlich von der Komponente der Embolisation abzuhängen scheint, da kein signifikanter Unterschied zwischen TACE und TAE im Hinblick auf das Überleben nachgewiesen werden konnte. Die TACE kann auch mit der PEI kombiniert werden. Eine Studie ergab eine Überlegenheit von TACE plus PEI versus PEI hinsichtlich Tumoransprechen und Überleben (36). Möglicherweise lässt sich durch die Zugabe des Lipidsenkers Pravastin die Effektivität der TACE weiter verbessern (37).

Systemische medikamentöse Therapie
Die systemische medikamentöse Therapie ist beim HCC zur Palliation im Studienkontext bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium C zu erwägen.

Chemohormonelle Therapie/ Immunmodulatoren
Basierend auf dem Nachweis von Östrogenrezeptoren auf der Zelloberfläche von Tumorzellen beim fortgeschrittenen HCC (38) wurde die palliative chemohormonelle Therapie des HCC mit Antiöstrogenen evaluiert. Gemäß einer Metaanalyse von 7 randomisierten Studien zeigte sich unter dieser Therapieform gegenüber unbehandelten Kontrollen jedoch kein statistisch signifikanter Effekt (4). Unter der Medikation mit Somatostatin (Octreotid) ergab eine kleine randomisierte Studie einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einem konservativ therapierten Kontrollkollektiv (39). Allerdings fanden diese Resultate in weiteren Untersuchungen keine Bestätigung (40, 41). Primär ermutigende Resultate unter dem Immunmodulator Interferon-a (IFN-a) (42) waren in Folgestudien ebenfalls nicht reproduzierbar (43).

Systemische Chemotherapie
Zahlreiche Chemotherapeutika wurden in den letzten Jahren beim HCC evaluiert. Die am häufigsten untersuchte Substanz war Doxorubicin. Die Resultate hinsichtlich Tumoransprechen waren sehr variabel, die erreichten Überlebenszeiten enttäuschend (44,45). Bei streng selektionierten Patienten (HBs-Antigen positiv, Performance-Status >90 %) lag die Remissionsrate unter einer intensiven Kombinationschemotherapie (Cisplatin, Doxorubicin und 5-Fluorouracil) plus Interferon-alpha-2b bei 26 % und bei 4 von 9 sekundär operablen Patienten gelang eine R0-Resektion (46).

Biliäre Tumore
Chirurgische Therapie

Die Tumorresektion ist bei biliären Tumoren nach wie vor die einzige kurative Therapiemöglichkeit. Die chirurgische Therapie des GBC erfolgt stadienabhängig. Für das Carcinoma in situ (Tis) sowie Tumore der Kategorie T1 (T1a, T1b) ist die einfache Cholezystektomie die Therapie der Wahl. Bei Vorliegen von höheren (nicht metastasierten) Tumorstadien erfolgt die konventionelle radikale Cholezystektomie (Entfernung der Gallenblase mit einem wenigstens 3 cm breiten Saum). Gegebenenfalls kann eine anatomische Leberteilresektion mit systematischer Lymphadenektomie entlang des Ligamentum hepatoduodenale durchgeführt werden. In seltenen Fällen ist eine Hemihepatektomie indiziert (47,48). Ergibt sich nach laparoskopisch durchgeführter Cholezystektomie die Diagnose eines GBC, ist die zusätzliche Exzision der Trokarkanäle erforderlich. Das operable ICC („mass-forming-type“) wird mittels Leberteilresektion therapiert.
Für das hiläre ECC wird in Abhängigkeit der Lokalisation und Ausbreitung der Läsionen eine differenzierte operative Vorgehensweise empfohlen. Bei Typ-I/II-Karzinomen ist die Resektion des extrahepatischen Gallengangs, regionale Lymphadenektomie und Anlage einer biliodigestiven Anastomose angezeigt. Bei Typ-II-Tumoren wird die zusätzliche Resektion des Lobus caudatus empfohlen. Die Resektion von Typ-III-Karzinomen erfolgt analog wie bei Typ-II-Tumoren. Additiv wird die Hemihepatektomie einschließlich einer kompletten Lymphadenektomie des Ligamentum hepatoduodenale bis zum Truncus coeliacus empfohlen. Beim Typ IV kann in Einzelfällen eine erweiterte Hemihepatektomie durchgeführt werden. Distale Karzinome werden durch eine Whipple-Operation therapiert.
Nach kurativ intendierter Operation von Gallenblasen- oder duktalen CC (Stadien II-VI) werden jeweils mediane 5-Jahres-Überlebensraten von nur 17-25 % beobachtet und postoperativ finden sich bereits innerhalb von zwei Jahren bei 2 von 3 Patienten Tumorrezidive (49). Die medianen 5-Jahres-Überlebensraten nach kurativer Resektion betragen beim ICC selbst in hoch spezialisierten Zentren nur 22-36% (50).
Die Indikation für eine palliative chirurgische Anlage eines peripheren biliodigestiven Bypasses (zur Beseitigung eines Verschlussikterus) wird zunehmend seltener gestellt. Hintergrund hierfür sind die mit einem operativen Eingriff potentiell assoziierte Morbidität und Mortalität einerseits sowie Fortschritte auf dem Gebiet der endoskopischen Drainage andererseits. Voraussetzungen für die Anlage einer biliodigestiven Anastomose sind neben dem Ausschluss der üblichen Kontraindikationen, dass 1. technisch kein endoskopisches Verfahren angewandt werden kann, 2. ein guter Allgemeinzustand bzw. eine Lebenserwartung des Patienten von mehr als 6 Monaten bestehen, oder 3. wegen Magenausgangsstenose ohnehin operiert werden muss (51).
Adjuvante Therapie
Es gibt aufgrund der vorliegenden Studienlage keine Empfehlung zur Durchführung adjuvanter Therapiemaßnahmen nach der Resektion von Tumoren des biliären Systems.

Adjuvante Radiotherapie
Über den Einsatz einer adjuvanten perkutanen Radiotherapie oder der intraduktalen Brachytherapie gibt es derzeit nur Publikationen, die sehr kleine Fallzahlen umfassen. Während die meisten Autoren dadurch keinen für die Patienten erreichbaren Benefit konstatieren (52), existieren auch Berichte, die bei perkutan und/oder intraoperativ bestrahlten Patienten nach R1-Resektion von Klatskin IV-Tumoren bzw. nach ausgedehnten Resektionen von GBC im Stadium IV auf eine deutlich bessere lokale Kontrolle der Erkrankungen und auf ein längeres 5-Jahres-Gesamtüberleben gegenüber nicht bestrahlten Patienten hindeuten (53,54).

Adjuvante Chemotherapie
Zur adjuvanten Chemotherapie nach erfolgter R0/R1-Resektion von GBC bzw. duktalen CC in den Tumorstadien II-IV liegt bislang nur eine publizierte Phase-III-Studie vor (Mitomycin C und 5-Fluorouracil versus Beobachtung). Darin konnte für die duktalen Tumore kein Unterschied zwischen Behandlungs- und Kontrollpopulation hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit detektiert werden. Beim GBC war gemäß der multivariaten Analyse ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe zu verzeichnen (p=0.08). Limitiert wird die Aussage dieser Studie aber u. a. durch die geringe Patientenzahl und eine ungleich balancierte Stadienverteilung zwischen den Gruppen (55).

Adjuvante Radiochemotherapie
In einer retrospektiven Analyse konnte beim ECC unter Anwendung einer adjuvanten Radiochemotherapie kein Vorteil gegenüber einer alleinigen adjuvanten Radiotherapie nachgewiesen werden (56). Andererseits war die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit ECC nach einer im Anschluss an eine R1-Resektion durchgeführten adjuvanten Radiochemotherapie mit 35 % ermutigend hoch (57).

Palliative Chemotherapie – Phase-I/II-Studien
Die bis 1997 in Phase-II-Studien am häufigsten bei Patienten mit Gallenblasen- oder CC evaluierten Zytostatika umfassten sowohl als Einzelsubstanzen als auch im Rahmen von Kombinationsprotokollen 5-Fluorouracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin und Methotrexat. Unter diesen Agenzien (als Monotherapie verabreicht oder als Bestandteil von Kombinationsprotokollen) lagen die zwischen 1974 und 1997 anhand von Kollektiven mit maximal 32 Patienten publizierten Tumoransprechraten bei ungefähr 10-20% (58,59). Lediglich unter der Therapie mit Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF) wurden höhere Ansprechraten berichtet, die in einer späteren Arbeit jedoch nicht reproduzierbar waren (60, 61). Im Zeitraum von 1998 bis zum Jahre 2002 wurden unter Gemcitabin- oder Platinhaltigen Kombinationsprotokollen Tumoransprechraten von über 30% berichtet (62,63,64). Im Zeitabschnitt von 2003 bis 2004 wurden Gemcitabin- und/oder Platin-basierte Protokolle vermehrt mit oralen Substanzen (Capecitabin) kombiniert. Auch unter diesen Schemata, die potentiell komplikative Portsysteme entbehrlich machten und zudem zu einer deutlichen Reduktion der Klinikkontakte beitrugen, wurden teilweise Remissionsraten von über 30% erreicht (65,66). Interessanterweise zeigt die Subgruppenanalyse aus 5 Studien, in denen die unterschiedlichen Entitäten (GBC, ICC (mass-forming-type), ECC) getrennt ausgewertet worden waren, dass das Tumoransprechen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation offensichtlich deutlich variiert (GBC > ECC > ICC) (61,67,68,69, 70). Aus diesen Daten wird die Notwendigkeit der Trennung der Entitäten innerhalb von Studien deutlich (Tabelle 2).
Intraarterielle Chemotherapie
Die intraarterielle Chemotherapie über die Arteria hepatica basiert u.a. auf der Vorstellung, den Abbau der systemischen Medikamente durch den first-pass-Mechanismus in der Leber zu umgehen. Die Analyse von 7 Phase-II-Studien mit jeweils über 10 behandelten Patienten ergab Ansprechraten von 20 bis 64 % (71,72,73,74,75). Nur in 2 dieser Studien wurden mehr als 20 Patienten behandelt. Die Ansprechraten lagen hierbei unter 5-Fluorouracil und/oder Mitomycin bei 41 % und 48 % (76,77). Allerdings wurden in beiden Studien fast ausschließlich Patienten mit GBC therapiert, die, wie oben dargestellt, unter den biliären Tumoren grundsätzlich die höchsten Ansprechraten auf eine zytotoxische Therapie aufzuweisen scheinen.

Palliative Chemotherapie – Phase-III-Studien
Es liegt nur eine einzige randomisierte Phase-III-Untersuchung zur palliativen Chemotherapie bei fortgeschrittenen CC vor. Darin wurde die Kombinationschemotherapie mit 5-FU und Leukovorin, die in Abhängigkeit des Performance-Status mit und ohne Etoposid appliziert wurde, im Vergleich zu rein supportiven Maßnahmen untersucht. Diese Studie ergab einen nicht-signifikanten Überlebensvorteil (6,5 versus 2,5 Monate) und eine bessere Lebensqualität in der Behandlungsgruppe.
Ob eine Kombinationschemotherapie in der Behandlung biliärer Tumore einer Monotherapie überlegen ist, wird derzeit in einer seit Oktober 2004 laufenden offenen Multicenter-Studie überprüft (Kontakt: Dr. med. Oliver Nehls, Medizinische Klinik I, Universitätsklinkum Tübingen). Hierbei wird bei extrahepatischen CC/GBC der Nutzen einer Platin-basierten Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer oralen Monotherapie mit Capecitabin evaluiert. 2

Palliative Radio(chemo)therapie / Intraluminale
Brachytherapie

Die palliative Radio(chemo)therapie und/oder intraluminale Brachytherapie besitzen wegen fehlender randomisierter Studien derzeit nur einen untergeordneten Stellenwert, zumal diese Modalitäten teilweise mit erheblichen Toxizitäten (z.B. Fistelbildung) assoziiert sind und die darunter publizierten Überlebenszeiten den unter einer alleinigen zytostatischen Therapie und/oder endoskopischen Drainageeinlage erreichbaren nicht überlegen sind (53,78).
Eine Arbeit deutet daraufhin, dass Patienten, die eine kombinierte Radiochemotherapie erhalten, hinsichtlich des Überlebens möglicherweise von einer höheren Bestrahlungsdosis (mehr als 55 Gray) profitieren (79).

Biliäre Drainageanlage
Die Implantation einer biliären Drainage kann endoskopisch transpapillär oder perkutan transhepatisch erfolgen. Dadurch ist die Notwendigkeit der palliativen invasiven Chirurgie zur Behandlung einer Gallenwegsobstruktion in vielen Fällen vermeidbar. Die transpapilläre Drainage mittels Kunststoffendoprothesen oder Metallstents hat in der Palliation als Lokalverfahren vor allem bei ECC einen Stellenwert. In einer retrospektiven Studie lagen die erreichten medianen Gesamtüberlebenszeiten unter alleiniger Therapie mit endoskopischer Endoprothesen-/Stenteinlage bei 5,6 Monaten (80). Die Offenheitsperiode scheint unter den teureren Metallstents länger zu sein als unter den billigeren Kunststoffendoprothesen (81). Andererseits ist die Offenheitsperiode unter Kunststoffendoprothesen gerade bei Patienten mit ungünstiger Prognose oft ausreichend, da diese häufig nicht infolge des Endoprothesenverschlusses, sondern aufgrund anderer Ursachen versterben. Die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) kommt vor allem bei Patienten mit Klatskin-Tumoren oder nach Magen- bzw. Duodenaloperation zum Einsatz, wenn die transpapilläre Drainage technisch nicht möglich ist (82,83).
Photodynamische Therapie
Die photodynamische Therapie, die in der Regel mit der endoskopischen Drainageanlage kombiniert wird, ist ein innovatives lokoregionäres Verfahren zur Therapie perihilärer CC. Hierbei erfolgt etwa 1-2 Tage nach intravenöser Applikation eines insbesondere in den Tumorzellen akkumulierenden Photosensitizers (Photofrin) eine lokale Lasertherapie, durch die selektiv Tumorzellen zerstört werden. Bei Patienten, die nach Anlage einer biliären Drainage nicht mit dem Bilirubinwert abgefallen waren, gelang hierdurch eine Kontrolle der lokalen duktalen Situation und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (84). Eine andere Studie stellte den Nutzen dieser Therapiemodalität jedoch in Frage (85). Es bedarf deshalb zunächst der Validierung des Benefits einer derartigen Therapie anhand der Evaluation größerer Kollektive. Insbesondere stellt sich die Frage, ob Patienten mit suffizienter Endoprothesen-/Stentfunktion gegenüber der alleinigen Drainageanlage von dieser Modalität profitieren.

Zusammenfassung
Obwohl derzeit keine einheitliche stadiengerechte Therapie für das HCC etabliert ist, gibt der in Abb. 1 aufgeführte Algorithmus eine Orientierung über die Indikation der verschiedenen derzeit verfügbaren Therapiemodalitäten.
Während die operativen Verfahren bei den biliären Tumoren in den letzten Jahrzehnten zunehmend verfeinert wurden, existiert derzeit weder im (neo)adjuvanten noch im palliativen Kontext eine Standardtherapie für die einzelnen Entitäten. Für die palliative Situation besteht jedoch Grund zur Hoffnung, dass neben den etablierten endoskopischen und interventionellen Maßnahmen in den nächsten Jahren für die einzelnen Subspezifitäten biliärer Tumore (ICC, ECC, GBC) maßgeschneiderte Chemotherapieprotokolle, und für die ECC zusätzlich auch die photodynamische Therapie, einen festen Stellenwert erlangen werden. Die Evaluation der Radiochemotherapie erscheint aufgrund der vorliegenden, sehr begrenzten Datenlage und aus theoretischen Überlegungen insbesondere im (neo)adjuvanten Kontext innerhalb von Studien attraktiv.

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