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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 Therapie mit Azacitidin beim myelodysplastischen Syndrom: Vom Pathomechanismus zur erfolgreichen Behandlung

Wolf-K. Hofmann, Medizinische Klinik Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin, Mannheim, Uwe Platzbecker, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden.
Bereits vor mehr als 20 Jahren hat man beobachtet, dass die Anwendung von 5-Azacytidin (Azacitidin) und 5-Aza-2-Desoxycytidin (Decitabin) bei Patienten mit Hochrisiko-MDS und Vermehrung von Blasten im Knochenmark zu einer Reduktion der Blasteninfiltration und Verbesserung der Hämatopoese führt. Der Mechanismus dieser Wirkung war damals nicht bekannt, und die Substanzen wurden als niedrigdosierte zytostatische Medikamente eingesetzt. Erst durch die Anwendung molekularer Techniken ist es gelungen, herauszufinden, dass die Wirkung der genannten Medikamente zum Teil auch auf dem Prinzip der DNA-Demethylierung beruht. Mit dieser Erkenntnis entwickelte sich eine neue Strategie beim Einsatz dieser Substanzen als gute Alternative zur intensiven zytostatischen Therapie, welche bei den älteren Patienten mit MDS nur in wenigen Fällen zum Einsatz kommen kann.
Myelodysplastisches Syndrom

In der Diagnostik und Therapie von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) konnten in den letzten 15 Jahren deutliche Fortschritte erzielt werden. Beim MDS handelt es sich um eine maligne klonale Knochenmarkerkrankung mit quantitativen und qualitativen Veränderungen der Blutbildung, gekennzeichnet durch eine periphere Mono-, Bi- oder Trizytopenie. Zu Beginn der Erkrankung können diese Veränderungen sehr diskret ausgebildet sein, im Krankheitsverlauf kommt es jedoch zu einer Progression der hämatopoetischen Insuffizienz mit einem hohen Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Das MDS ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters mit einem Häufigkeitsgipfel bei etwa 70 (60-75) Jahren. Jährlich muss mit etwa 3,5-12,6 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner gerechnet werden [1]. 80% der Patienten sind älter als 60 Jahre, in dieser Altersgruppe beträgt die Inzidenz der Erkrankung bis zu 0,2%. Verschiedene Klassifikationssysteme (FAB 1982, IPSS 1997, WPSS 2007, WHO 2008) haben zu einer differenzierten Betrachtung des Krankheitsbildes geführt und sind die Grundlage für eine risikoadaptierte Behandlungsstrategie bei Patienten mit MDS [2]. In Abhängigkeit vom klinischen Verlauf und von molekularen Parametern – hier besonders zytogenetischen Veränderungen – kann man Patienten mit MDS in zwei Hauptgruppen einteilen: Niedrigeres Krankheitsrisiko (oft nur mit Anämie, ohne zytogenetische Veränderungen oder mit singulärer del5q, ohne Blastenvermehrung) sowie höheres Krankheitsrisiko (Panzytopenie, Blastenvermehrung, zytogenetische Veränderungen). Entsprechend differenziert wird die Behandlung vorgenommen [3]. Für die Abschätzung des Risikos von MDS-Patienten wird heute inbesondere das International Prognostic Scoring System (IPSS) verwendet [4], welches MDS-Patienten in 4 verschiedene Gruppen unterschiedlichen Risikos (low, intermediate-1, intermediate-2 und high-risk) unterteilt (Tabelle 1). Wesentlich für die Risiko-Abschätzung sind dabei folgende Parameter: Anzahl der Zytopenien, Zytogenetik und Blastenzahl im Knochenmark des MDS-Patienten.


DNA-Methylierung als Pathomechanismus beim MDS

Der Funktionsverlust von bekannten oder möglichen Tumorsuppressorgenen spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des MDS. Die Häufigkeit chromosomaler Veränderungen von 30-40% und eine Vielzahl von Deletionen und Chromosomenverlusten [5] weisen darauf hin, dass neben dem Verlust eines Allels eines Tumorsuppressorgens Veränderungen am anderen Allel, zum Beispiel durch Mutationen oder Methylierung, zu einer verminderten oder fehlenden Expression dieses Gens führen. Es handelt sich dabei um die klassische „Knudson´s two hit theory“ der Inaktivierung beider Allele eines Tumorsuppressorgens.

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Tab. 1: Scoring-System zur Einschätzung der Prognose beim MDS.

Neben Mutationen und Deletionen bzw. anderen Strukturänderungen kann die verminderte Expression insbesondere auch durch fehlerhafte DNA-Methylierung der Promotorregion von Genen bedingt sein. Damit ist ein zentraler Mechanismus der Alteration von Tumorsuppressorgenen beschrieben. Die Abbildung 1 zeigt, wie die Transkription und damit die Expression eines Gens durch die Methylierung im Bereich des Promotors unterdrückt werden kann.

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Abb. 1: DNA-Methylierung (M) der Promotorregion eines Gens. Die Methylierung der „CpG-Island“ im Bereich des Promotors eines Gens verhindert die Bindung eines Trans-kriptionsfaktors (TF). Dadurch kann die Transkription des Gens nicht initiiert werden. Handelt es sich um ein Tumorsuppressorgen, kann die fehlende Expression dieses Gens die Dysregulation des Zellwachstums und damit die maligne Transformation der Zelle mitbedingen.


Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu anderen Therapieoptionen beim MDS

Einzelfallberichte über die Wirksamkeit von Azacitidin bei Patienten mit MDS gibt es schon aus den 80er Jahren (Koeffler HP, UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA, USA, persönliche Mitteilung). Die ersten größeren kontrollierten Studien bei Patienten mit MDS zeigten eine Gesamtansprechrate von 60% [6], dabei wurden nur wenige (7%) komplette Remissionen beobachtet. Allerdings konnte bei mehr als der Hälfte der behandelten Patienten die Hämatopoese verbessert werden. Interessant war die Beobachtung, dass offensichtlich das Überleben von Patienten, die Azacitidin erhielten, im Vergleich zu unbehandelten Patienten verlängert werden konnte, ohne dass diese Daten prospektive und randomisiert erhoben wurden. In aktuellen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Azacitidin vor allem bei Patienten mit Hochrisiko-MDS (IPSS Int-2 und High) effektiv ist. Der Vorteil dieser Therapie, die subkutan oder intravenös und im ambulanten Umfeld durchgeführt werden kann, liegt in der guten Verträglichkeit bei relativ moderatem Nebenwirkungsprofil (verglichen mit anderen Therapien wie niedrig-dosiertem ARA-C oder intensiver Chemotherapie).

Folgende Hauptnebenwirkungen können auftreten: Erstens kommt es nicht selten zu Hämatotoxizität, welche sich am besten durch Zyklusverschiebungen (in seltenen Fällen auch durch Dosisanpassungen) korrigieren lässt; zweitens treten teilweise kutane Nebenwirkungen an der Einstichstelle auf, welche sich allerdings durch eine modifizierte Applikationsweise bei der Subkutaninjektion (Kanüle luftgefüllt, um intrakutane Substanzabgabe beim Einstich zu vermeiden) verhindern bzw. gut supportiv behandeln lässt; drittens beobachtet man häufig gastrointestinale Nebenwirkungen, welchen in der Regel durch eine antiemetische Prophylaxe begegnet wird. Das Therapieziel bei Patienten mit Hochrisiko-MDS liegt eindeutig in der Kontrolle der Krankheit bei so lange wie möglich erhaltener Lebensqualität durch vorwiegend ambulante Betreuung. Nur bei wenigen der meist über 60-jährigen Patienten besteht ein kurativer Ansatz, der letztendlich nur mit einer allogenen Stammzelltransplantation umgesetzt werden kann. Aus diesem Grund wurde eine internationale, multizentrische, randomisierte klinische Studie (sog. AZA001) durchgeführt, in der die Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu anderen Therapieoptionen (einschließlich niedrig-dosiertem ARA-C, Standard-AML-Induktionstherapie bzw. beste supportive Behandlung) geprüft wurde. Dabei war ein wichtiger Endpunkt der Datenanalyse die Lebenszeitverlängerung. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Therapie mit Azacitidin die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit Hochrisiko-MDS von 15 Monaten (alle anderen Therapien) auf 24,5 Monate (Azacitidin) signifikant verlängert werden konnte (Abbildung 2). Das 2-Jahres-Überleben wurde dabei mit 51% vs. 26% zugunsten von Azacitidin fast verdoppelt. Die mediane Zeit bis zur AML-Transformation wurde durch Azacitidin statistisch signifikant mit 17,8 vs. 11,5 Monate verlängert. 45% der Azacitidin-behandelten MDS-Patienten wurden transfusionsunabhängig, in der Vergleichsgruppe waren es 11% der Patienten.

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Abb. 2: Medianes Gesamtüberleben von Patienten, die in die randomisierte Studie AZA001 eingeschlossen waren (modifiziert nach [7]).

Weitere Analysen zeigten, dass nahezu alle untersuchten Subgruppen signifikant mehr von einer Azacitidin-Therapie im Vergleich zu konventionellen Behandlungsregimen im Gesamtüberleben profitieren [7]. Dies gilt besonders auch für Patienten mit einer AML nach WHO-Klassifikation (mit 20-30% Blasten) sowie ältere Patienten. Die Zulassungsstudie AZA001 hat gezeigt, dass der Therapieerfolg für die Azacitidin-behandelten MDS-Patienten auch in einer kontinuierlichen Azacitidin-Therapie liegt. Von den Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigte sich bei der Hälfte ein Ansprechen bereits nach 2 Zyklen. Viele Patienten (etwa 40%) sprechen jedoch erst mit etwas Verzögerung auf die Therapie an, so dass mindestens 6 Zyklen gegeben werden sollten (Daten präsentiert auf dem ASH 2008).


Zusammenfassung und zukünftige Therapieoptionen

Die Behandlung des MDS-Patienten höheren Risikos stellt aus verschiedenen Gründen eine Herausforderung dar. Zum einen ist die Erkrankung selten kurativ zu behandeln. Zum anderen handelt es sich bei Patienten mit einem MDS höheren Risikos meist um ältere Patienten mit ausgeprägter Komorbidität und teilweise schon erheblichen Störungen anderer Organsysteme. Es gilt deshalb bei dieser Patientengruppe, die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen genau abzuwägen. Bisher konnte nur bei Patienten in gutem klinischen Zustand eine krankheitsspezifische Behandlung eingeleitet werden – das war die Minderzahl der MDS-Patienten. Mit der Verfügbarkeit von Azacitidin besteht jetzt die Möglichkeit, auch Patienten in reduziertem klinischen Zustand krankheitsspezifisch zu behandeln und dadurch sogar das Überleben zu verbessern. Wichtiger Bestandteil dieses Therapieerfolges ist die langfristige und regelmäßige Anwendung der Therapie mit demethylierenden Substanzen, um eine ausreichende Krankheitskontrolle zu gewährleisten. Dabei ist zu beachten, dass schon eine verhinderte Progression des MDS zur AML einen Therapieerfolg darstellt, da dies wesentlich zur Lebensverlängerung beiträgt.

Literatur
1. Hofmann WK, Koeffler HP. Myelodysplastic syndrome. Annu Rev Med 56: 1-16 (2005)
2. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Edited by Swerdlow SH et al. International Agency of Research on Cancer, Lyon, 2008
3. Stone RM. How I treat patients with myelodysplastic syndromes. Blood 113: 6296-6303 (2009)
4. Greenberg P et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89: 2079-2088 (1997)
5. Haase D et al. New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110: 4385-4395 (2007)
6. Silverman LR et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of thecancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20: 2429-2440 (2002)
7. Fenaux P et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 3: 223-232 (2009)

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