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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Juli 2012

Therapie des Endometriumkarzinoms: State of the Art

 J. B. Engel, O. Ortmann, Universitätsfrauenklinik, Caritas Krankenhaus St. Josef, Regensburg.

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung des weiblichen Genitaltraktes. Es finden sich regionale Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens, wobei Nordamerika und die westeuropäischen Länder mit einer altersstandardisierten Inzidenz zwischen 9,9 und 15,0 pro 100.000 Frauen jährlich an der Spitze stehen (1, 2). In Deutschland gibt es jährlich etwa 11.300 Neuerkrankungen (vierthäufigstes Malignom der Frau) (3). Mit 2,7% aller krebsbedingten Todesfälle des weiblichen Geschlechts nimmt das Endometriumkarzinom in unserem Land die 9. Stelle ein. Die Erkrankungshäufigkeit erhöht sich mit steigendem Alter; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren, 75% der Patientinnen sind postmenopausal. Nur 5% erkranken vor dem 40 Lebensjahr. Das mittlere 5-Jahres-Überleben wird in den Ländern mit der höchsten Inzidenz zwischen 72% in Europa und 84% in den USA angegeben.

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Die postmenopausale Blutung ist ein wichtiges, fast immer auftretendes Frühsymptom eines Endometriumkarzinoms. Dadurch kommt es meist zur frühen Diagnosestellung, was die gute Prognose dieser Erkrankung erklärt.

Auf dem Boden histologischer und molekulargenetischer Unterschiede existieren 2 Typen des Endometriumkarzinoms (4). Das östrogenabhängig wachsende Typ-I-Karzinom (80% der Fälle) und das östrogenunabhängige Typ-II-Karzinom (20% der Fälle). Das Typ-I-Karzinom ist meist endometroider Histologie, exprimiert Östrogen- und Progesteronrezeptoren und entsteht über verschiedene Vorstufen der Endometriumshyperplasie (1, 4). Die der Tumorentstehung und Progression zugrundeliegenden molekularen Veränderungen betreffen PTEN und KRAS.

Das Typ-II-Karzinom ist meist ein seröses oder klarzelliges Adenokarzinom und entsteht de novo durch Mutationen von p53 und p16-Inaktivierung (1, 4). Es weist eine deutlich schlechtere Prognose als das Typ-I-Karzinom auf (5-Jahres-Überlebensrate von ca. 60% vs. > 80%).

Als wichtigster Risikofaktor in der Kanzerogenese des deutlich häufigeren Typ-I-Endometriumkarzinoms gilt eine exzessive Östrogenexposition der Gebärmutterschleimhaut ohne Progesteron- bzw. Gestagenschutz. Eine solche Konstellation tritt z.B. bei einem metabolischen Syndrom (Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie, Insulinresistenz) auf, welches in den westlichen Industrienationen beständig an Häufigkeit zunimmt und damit die steigende Inzidenz der Erkrankung in diesen Ländern erkärt.

Der vorliegende Übersichtsartikel konzentriert sich auf die stadiengerechte Therapie des Endometriumkarzinoms unter besonderer Berücksichtigung momentan bestehender Kontroversen (offener vs. laparoskopischer Zugang, Lymphonodektomie, adjuvante Radiotherapie, adjuvante Chemotherapie).

Offener vs. laparoskopischer Zugang

Zu dieser Frage existieren Daten aus 8 prospektiv-randomisierten Studien. In diesen Studien wurde die laparoskopisch assistierte vaginale Hysterektomie (LAVH) oder die totale laparoskopische Hysterektomie (TLH) mit oder ohne Lymphonodektomie mit einem offenen abdominalen Zugangsweg verglichen. Die Ergebnisse zeigten konsistent, dass eine LAVH im Stadium I des Endometriumkarzinoms onkologisch sicher zu sein scheint. Es kam zu weniger intraoperativem Blutverlust, weniger Bluttransfusionen, kürzeren Krankenhausaufenthalten, schnellerer Rekonvaleszenz, weniger Analgetikabedarf postoperativ und weniger Komplikationen, obwohl bei durchgeführter Lymphonodektomie genauso viele oder mehr Lymphknoten entfernt werden konnten. Stichkanalmestastasen traten bei 0,33% der Patientinnen auf. Das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach laparoskopischer und offener operativer Therapie erwies sich als nicht signifikant verschieden. Allerdings wären weitere Studien mit hohen Patientenzahlen und längerem Beobachtungszeitraum wünschenswert, um die vielversprechenden Daten zu bestätigen. Sofern in einem onkologischen Zentrum die entsprechende laparoskopische Expertise vorliegt, scheint ein laparoskopisches dem offenen Vorgehen im Stadium I des Endometriumkarzinoms äquivalent, und, was den problemlosen peri- und postoperativen Verlauf angeht, überlegen zu sein (5).

Adjuvante Radiotherapie

Die Indikation zur perkutanen Radio-therapie (PRT) oder vaginalen Brachytherapie (VBT) zur Senkung von Beckenwand- und Scheidenstumpfrezidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis. Zur post-operativen, adjuvanten Radiotherapie im Stadium I existiert eine aktuelle Meta-Analyse der Cochrane Collaboration Group, in die 8 randomisierte, kontrollierte Studien aufgenommen wurden (6). In 7 Studien (3.628 Patientinnen) wurde die PRT vs. Nachsorge oder Brachytherapie untersucht. Eine Studie (645 Patientinnen) verglich die VBT mit alleiniger Nachsorge. Die PRT senkte die lokoregionäre Rezidivrate signifikant (HR=0,36), ohne das Gesamtüberleben zu verbessern (HR=0,99). Auch in den Hochrisikogruppen verbesserte die PRT das Überleben nicht, obwohl hier zu wenig Daten vorlagen, um zu einer definitiven Aussage zu kommen. Ein positiver Effekt kann also nicht ausgeschlossen werden. Die PRT war mit signifikant ausgeprägterer Akut- und Spättoxizität verbunden und führte zu signifikanten Einbußen an Lebensqualität. Die VBT bewirkte ebenfalls eine Senkung der Lokalrezidivrate, ohne das Gesamtüberleben zu beeinflussen.

Somit kann die Rate lokaler Beckenwand- und Scheidenstumpfrezidive durch eine Radiotherapie gesenkt werden, allerdings ohne Verbesserung des Gesamtüberlebens und um den Preis vermehrter Akut- und Spättoxizität. Nicht vorbestrahlte Patientinnen mit Lokalrezidiv können mit einer in der Rezidivsituation durchgeführten Radiotherapie oftmals kurativ behandelt werden, was das gleiche Gesamtüberleben in allen Studien erklären könnte.

Folglich sollte bei Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko auf eine adjuvante Radiotherapie verzichtet werden (Stadium Ia, G1-2 sowie alle G1-Tumoren bis Stadium II). Bei Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko ist eine adjuvante Strahlentherapie indiziert. Ob diese Therapie als PRT des Beckens oder als alleinige VBT erfolgt, muss im Einzelfall entschieden werden, wobei die hohe Nebenwirkungsrate der PRT nach Lymphonodektomie berücksichtigt werden sollte. Der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie in höheren Stadien des Endometriumkarzinoms ist nicht anhand von prospektiv randomisierten Studien belegt.

Adjuvante Chemotherapie

Eine aktuelle Meta-Analyse der Cochrane Collaboration Group untersuchte den Effekt einer adjuvanten Chemotherapie im Endometriumkarzinom (7). In diese Analyse gingen die Daten von 5 prospektiv randomisierten Studien zum Nutzen einer Chemotherapie zusätzlich zur Radiotherapie und von 4 Studien, die eine Chemotherapie mit einer Radiotherapie verglichen, ein. Die gepoolten Daten von 2.197 Patientinnen ergaben einen signifikanten Überlebensvorteil für eine adjuvante Chemotherapie. Die Hazard Ratios (HR) nach Platin-basierter adjuvanter Chemotherapie für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben betrugen jeweils 0,75 und 0,74, d.h. das Risiko, zu versterben, wird durch eine adjuvante Chemotherapie um 25% reduziert. Die Reduktion des absoluten Sterbrisikos betrug 4%, d.h. 25 Patientinnen müssen zur Verhinderung eines Todesfalles behandelt werden. Eine Platin-haltige adjuvante Chemotherapie war wirksamer als eine adjuvante Radiotherapie, eine Chemotherapie plus Radiotherapie vs. einer alleinigen Radio-therapie erbrachte einen zusätzlichen Benefit. Die verwendeten Chemotherapieregime enthielten vornehmlich Cisplatin und ein Anthrazyklin. Es wurden 3-8 Zyklen appliziert.

Anders als eine Radiotherapie scheint eine adjuvante Platin-haltige Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens zu führen, wobei die Senkung des Sterberisikos ca. 25% beträgt. Dieser Datenlage entsprechend sollten Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko mit einer adjuvanten Platin- und Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie behandelt werden. Die optimale Wirkstoffkombination bzw. die Sequenz mit einer Radiotherapie sind nicht definiert und müssen im Einzelfall entschieden werden.

Lymphonodektomie

Zur Zeit existieren 2 prospektiv randomisierte Studien, die den Nutzen einer pelvinen Lymphonodektomie in Endometriumkarzinomen des FIGO-Stadiums I untersuchten (8, 9). Die Daten beider Studien wurden im Rahmen einer Meta-Analyse der Cochrane Collaboration Group gepoolt (10). Das progressionsfreie und das Gesamtüberleben waren in lymphonodektomierten und nicht lymphonodektomierten Patientinnen gleich, die direkte OP-assoziierte Morbidität ebenfalls. Allerdings war die Langzeitmorbidität bedingt durch Lymphödeme und Lymphozelen in der lymphonodektomierten Patientengruppe signifikant erhöht. Folgerichtig soll laut aktueller S2k-Leitlinie der AGO bei Patientinnen mit endometrioiden Karzinomen des Stadiums FIGO IA und Vorliegen von G1 oder G2, also in der Niedrigrisikosituation, auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden. Die Leitlinie trägt dem Vorliegen einer Evidenz auf 1b-Level Rechnung und spricht hier folgerichtig eine „soll“-Empfehlung aus.

Bei Patientinnen der intermediären und hohen Risikogruppe ist der Nutzen der Lymphonodektomie bezüglich des Gesamtüberlebens nach wie vor umstritten, da hier keine Evidenz auf der Grundlage prospektiv randomisierter Studien existiert. Eine retrospektive Kohortenstudie konnte einen Überlebensvorteil der paraaortalen Lymphonodektomie bei Patientinnen mit höherem Risiko nachweisen (11). Allerdings war die Lymphonodektomie-Gruppe jünger als die Kontrollen, was per se eine bessere Prognose ausmacht und die nachvollziehbare Tendenz widerspiegelt, jüngere und gesündere Patientinnen ggf. radikaler zu operieren. Eine weitere retrospektive Studie analysierte Daten des Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Programms des National Cancer Institute (12). Daten von 42.184 Patientinnen aus den Jahren von 1988-2003 gingen in diese Analyse ein. In der multivariaten Analyse war die Lymphonodektomie mit einem hochsignifikant verbesserten Gesamtüberleben (HR 0,81) vergesellschaftet. Eine Entfernung von mehr als 11 Lymphknoten verbesserte ebenfalls das Gesamtüberleben (HR 0,74) hochsignifikant. Die Verbesserung des krankheitsspezifischen Überlebens war am ausgeprägtesten, wenn mehr als 11 Lymphknoten entfernt wurden sowie im Falle des Vorliegens von Stadium FIGO II und höher. Allerdings war die Lymphonodektomie ebenfalls mit einer Reduktion der nicht-tumorbedingten Mortalität assoziiert, was das Vorhandensein eines Selektionsbias nahelegt. Auf dem Boden dieser Daten wird in der aktuellen S2k-Leitlinie der AGO bei Tumoren mit höherem Risiko für einen Befall der retroperitonealen Lymphknoten (Stadium ≥ pT1b (neue Klassifikation), alle G3 oder serösen bzw. klarzelligen Karzinome) die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zum Nierenstiel empfohlen. Die Leitlinie trägt dem Vorliegen eines Evidenzlevels III Rechnung und spricht folgerichtig eine „sollte“-Empfehlung aus.

Fazit

Die Operation des Endometriumkarzinoms im Stadium I ist laparoskopisch mit der gleichen onkologischen Sicherheit durchzuführen wie ein offenes Vorgehen. Ein laparoskopischer Zugangsweg ist mit einem günstigeren perioperativen Verlauf assoziiert (LOE Ia).

Sowohl die perkutane Radiotherapie als auch die vaginale Brachytherapie können im Stadium I des Endometriumkarzinoms die Lokalrezidivrate senken, ohne das Gesamtüberleben zu beeinflussen (LOE Ia). Besonders die perkutane Radiotherapie kann mit schweren Nebenwirkungen einhergehen.

Eine Platin-haltige adjuvante Chemotherapie senkt das Sterberisiko am Endometriumkarzinom konsistent über alle Stadien um 25% (LOE Ia).

In der Niedrigrisikosituation ist eine pelvine Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom ohne positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben (LOE Ib).

In der Hochrisikosituation ist eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie eventuell mit einem Überlebensvorteil vergesellschaftet (LOE III).

 

 

 

PD Dr. med. Jörg B. Engel

Universitätsfrauenklinik Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/782-3410
Fax: 0941/782-3415
E-Mail: jengel@caritasstjosef.de

 

Abstract

J. B. Engel, O. Ortmann, Universitätsfrauenklinik, Caritas Krankenhaus St. Josef, Regensburg

The current article summarizes the therapy of endometrial cancer. In particular, relevant aspects in the treatment of endometrial cancer, which are subject to ongoing controversies (laparoscopy vs. laparotomy, lymphadenectomy, adjuvant radiotherapy, adjuvant chemotherapy), are critically evaluated.

Keywords: endometrial cancer, laparoscopy, radiotherapy, adjuvant chemotherapy, lymphonodectomy

 

Literaturhinweise:
(1) Saso S, Chatterjee J, Georgiou E, et al. Endometrial cancer. BMJ. 2011;343:d3954.
(2) Wright JD, Barrena Medel NI, et al. Contemporary management of endometrial cancer. Lancet. 2012;379:1352-60.
(3) Denschlag D UU, Emons G. The diagnosis and treatment of endometrial cancer: progress and controversies. Dtsch Arztebl Int 2010;108. Epub 2010 Aug 29:571-7.
(4) Arafa M, Somja J, Dehan P, et al. Current concepts in the pathology and epigenetics of endometrial carcinoma. Pathology. 2010;42:613-7.
(5) Marnitz S, Kohler C. Current therapy of patients with endometrial carcinoma. A critical review. Strahlentherapie und Onkologie: Organ der Deutschen Rontgengesellschaft. 2012;188:12-20.
(6) Kong A, Johnson N, Kitchener HC, Lawrie TA. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD003916.
(7) Johnson N, Bryant A, Miles T, et al. Adjuvant chemotherapy for endometrial cancer after hysterectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD003175.
(8) Kitchener H, Swart AM, Qian Q, et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009;373:125-36.
(9) Benedetti Panici P, Basile S, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100:1707-16.
(10) May K, Bryant A, Dickinson HO, et al. Lymphadenectomy for the management of endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010:CD007585.
(11) Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, et al. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet. 2010;375:1165-72.
(12) Smith DC, Macdonald OK, Lee CM, Gaffney DK. Survival impact of lymph node dissection in endometrial adenocarcinoma: a surveillance, epidemiology, and end results analysis. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2008;18:255-61.

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