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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. Dezember 2004 Therapie des Bronchialkarzinoms mit EGFR-Blockade

Beim chemorefraktären NSCLC ist durch die Gabe von Gefitinib eine mediane 1-Jahresüberlebensrate von 30% bei guter Verträglichkeit möglich. Welcher Stellenwert sich daraus zukünftig für den EGFR-Blocker in der Secondline-Therapie ergibt, prüft derzeit die INTEREST-Studie. Weitere Einsatzmöglichkeiten zeichnen sich ab bei Patienten mit bronchoalveolärem Karzinom und bei Patienten mit bestimmten Mutationen im EGF-Rezeptor sowie bei anderen epithelialen Tumoren wie dem fortgeschrittene Kolonkarzinom und den Kopf-Hals-Tumoren.
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Rund 32.000 Menschen erkranken in Deutschland jedes Jahr am nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, davon weisen ca. 40% bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen auf. Im fortgeschrittenen Stadium IIIB/IV ist eine platinbasierte Kombinationsbehandlung in der Erstlinientherapie etabliert. Sie führt zu einer medianen Überlebenszeit von 8-11 Monaten und Remissionsraten um 20%. Unter Best Supportive Care ist mit einer Überlebenszeit von 4-5 Monaten zu rechnen. „Dies sind die Daten, an denen sich alle anderen neuen Ansätze messen müssen“, sagte Dr. U. Gatzemeier, Großhansdorf. Vor diesem Hintergrund bietet die „targeted therapy“ mit dem EGFR-Blocker Gefitinib einen vielversprechenden Ausblick. So konnten in den beiden Zulassungsstudien IDEAL 1 und IDEAL 2 beim chemorefraktären NSCLC mit Gefitinib in einer Dosierung von 250 mg pro Tag Response-Raten von 18,4% bzw. 11,8% (Abb. 1) und mediane Überlebenszeiten von 7,6 bzw. 6,5 Monaten erzielt werden. Länger als ein Jahr lebten 35% der Patienten in IDEAL 1 und 29% in IDEAL 2. Der Unterschied in den Ansprechraten erklärt sich dadurch, dass in der Studie IDEAL 2 stärker vorbehandelte Patienten eingeschlossen waren. 0
Große Fallserien im Rahmen des Sammelprotokolls EAP (Extended Access Program) bestätigen die Überlebensdaten aus den Zulassungsstudien: Knapp ein Drittel der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC überlebte mit dem EGFR-Inhibitor länger als ein Jahr und die mediane Überlebenszeit lag bei 5,4 Monaten, so eine aktuelle Auswertung der Daten, die auf dem ASCO vorgestellt wurden. Im Rahmen des EAP erhielten weltweit inzwischen weit über 21.000 NSCLC-Patienten Gefitinib auf Compassionate Use Basis. Die Ergebnisse repräsentieren damit die größte Datensammlung zum klinischen Einsatz eines Wirkstoffes, der auf den EGF-Rezeptor abzielt.
Auch Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und einem schlechten Performance Status (PS ≥ 2), die eine schlechte Prognose und kaum noch Therapieoptionen haben, profitieren von Gefitinib. Beim ASCO präsentierten Zinner et al. dazu eine retrospektive Analyse an 323 Patienten. Diese Gruppe erreichte unter Gefitinib ein medianes Überleben von 4 Monaten, ihr 1-Jahresüberleben lag bei 15,1%. Verglichen mit einer Chemotherapie sind dies hohe Werte.
Trotz präklinisch nachgewiesener synergistischer Wirkung von Gefitinib mit Zytostatika konnte in den Phase-III-Studien INTACT 1 und INTACT 2 durch die Kombination im Vergleich zu alleinigen Chemotherapie kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Eine Subgruppenanalyse zeigte allerdings einen Überlebensvorteil für Patienten mit Adenokarzinom, die chemotherapeutisch vorbehandelt waren, bemerkte Gatzemeier.
Zur Secondline-Therapie wird derzeit eine Studie mit 1300 Patienten durchgeführt, die einen Progress nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie aufweisen. Verglichen wird Gefitinib plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC. Die Daten dazu werden laut Prof. M. Thomas, Münster, nächstes Jahr vorliegen und auf dem ASCO präsentiert werden. In der Studie INTEREST (IRESSA NSCLC Trial Evaluatin Response and Survival against Taxotere) wird derzeit der Stellenwert von Gefitinib (250 mg/Tag) im Vergleich zur Standard-Second-Line Chemotherapie mit Docetaxel (75 mg/m2 q 3 Wochen) geprüft.
Einen zukünftigen Stellenwert könnte Gefitinib in der Firstline-Therapie des fortgeschrittenen bronchoalveolären Karzinoms (BAC), einem Subtyp des NSCLC, erhalten. Bei chemotherapienaiven und -vorbehandelten Patienten mit dieser Erkrankung zeigte Gefitinib in der prospektiven Studie S0126 der Southwest Oncology Group (SWOG S0126) eine hohe Aktivität. Bei den chemotherapienaiven Patienten betrug die Remissionsrate 19%, bei den chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten 9%, das Gesamtüberleben lag bei median 12 bzw. 13 Monaten. Besonders stark von Gefitinib profitierten Frauen, Nichtraucher und Patienten mit ausgeprägtem Hautausschlag.

Genmutation im EGF-Rezeptor ist mit hohem Ansprechen auf Gefitinib assoziiert
Vieles deutet inzwischen darauf hin, dass Patienten mit Adenokarzinom, bronchoalveolärem Karzinom sowie Frauen und Nichtraucher einen besonderen Nutzen von Gefitinib haben. Eine Erklärung dafür lieferte die im New England Journal of Medicine veröffentlichte Arbeit von Thomas Lynch et al., die bei NSCLC-Patienten mit objektivem Therapieansprechen aktivierende Mutationen im EGF-Rezeptor beschreibt. Die Arbeitsgruppe untersuchte Proben primärer Tumoren, die von 9 Patienten mit einer deutlichen und lang andauernden Response auf Gefitinib stammten (Ansprechdauer zwischen 4,3 und 33,5 Monate). Als Kontrollgruppe dienten 7 NSCLC-Patienten, bei denen Gefitinib keine Remissionen auslöste. Bei der Responder-Gruppe handelte es sich überwiegend um Frauen, Nichtraucher oder Exraucher, Patienten mit Adenokarzinom oder bronchoalveolärem Karzinom. Bei 8 der 9 Responder ließen sich mehrere Mutationen in den für die Tyrosinkinase-Domäne kodierenden DNA-Abschnitten nachweisen. Bei den 7 Patienten, die nicht auf Gefitinib ansprachen, ließen sich keine derartigen Mutationen nachweisen
Ein weiterer zukünftiger Einsatz von Gefitinib könnte sich bei der minimalen Resterkrankung nach R0-Resektion als Erhaltungstherapie zur Verhinderung von Fernmetastasen ergeben, so Thomas. Dies resultiert aus der Überlegung, dass Mikrometastasen nach der Operation erst eine klinische Bedeutung bekommen, wenn sie proliferieren und Anschluss an das Gefäßsystem finden. Die Aktivierung des EGF-Rezeptors stimuliert den Übergang von der G1 in die S-Phase und reguliert den VEGF-Promotor hoch. Die kontinuierliche Inhibition des EGF-Rezeptors könnte demnach die Tumorzelle in der G1-Phase arretieren und Proliferation und Mikroangiogenese unterdrücken. Möglicherweise liegt hierin auch die Erklärung, weshalb in den INTACT-Studien die Kombinationstherapie keinen Benefit zeigte: Der EGFR-Blocker hält die Tumorzelle in der G1-Phase und so kann die Chemotherapie nicht wirken. „Wir müssen nach anderen Sequenzen und nach einem anderen Timing in der Kombinationstherapie suchen“, meinte Münster dazu.
In den USA und Kanada wird derzeit an 1200 NSCLC-Patienten im Stadium IB-IIIA nach R0-Resektion untersucht, wie sich die Gabe von Gefitinib im Vergleich zu Plazebo auf die Fernmetastasenbildung auswirkt. Eine Phase-II-Studie der GLCCG untersucht bei Patienten im Stadium IIIA(N2)/IIIB die Erhaltungstherapie mit Gefitinib vs. Placebo. Diese Patienten werden präoperativ mit Cisplatin/Docetaxel behandelt, erhalten nach Operation eine Strahlentherapie und anschließend Gefitinib oder Placebo.

Fortgeschrittenes Kolonkarzinom und Kopf-Hals-Tumoren
Über vorläufige Daten zur Wirksamkeit von Gefitinib in Kombination mit FOLFOX4 bei fortgeschrittenem Kolonkarzinom berichtete Dr. Udo Vanhoefer, Hamburg. In der Zwischenauswertung der noch rekrutierenden Studie von Fisher et al. erreichten von 27 nicht vortherapierten Patienten unter der Kombination FOLFOX4 plus 500 mg Gefitinib 21 Patienten eine partielle Remission (78 %), in der Gruppe der vorbehandelten Patienten waren es 8 von 22 (36%).
Nur wenig Optionen gibt es in der Therapie der Kopf-Hals-Tumoren. Es ist fast immer nur eine palliative Therapie möglich, sagte Dr. Diana Lüftner, Berlin. Da bei den meisten Kopf-Hals-Tumoren der EGF-Rezeptor überaktiviert ist, gilt auch hier die Hemmung dieses Rezeptors als vielversprechender Therapieansatz. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Gefitinib bei Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten Kopf-Hals-Tumoren wurde in einer Phase-II-Studie untersucht, an der 52 Patienten teilnahmen, die überwiegend operiert, bestrahlt oder chemotherapeutisch vorbehandelt waren. Sie erhielten Gefitinib (500 mg/d) bis zum Tumorprogress oder inakzeptabler Toxizität.
Bei 21 von 47 auswertbaren Patienten konnte die Erkrankung teilweise für mehr als 6 Monate stabilisiert werden. In 4 Fällen wurde eine partielle und in einem Fall eine komplette Remission dokumentiert. Damit konnte das Tumorwachstum bei 55% kontrolliert werden (CR+PR+SD). Die mediane Überlebenszeit betrug 11,1 Monate. Dies ist sehr viel bei diesen Patienten, meinte Lüftner abschließend.
Wie schon in den beiden Zulassungsstudien beim NSCLC wurde Gefitinib auch von den stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung gut vertragen. Als häufigste Nebenwirkungen wurden überwiegend leichte und reversible Hautausschläge, Diarrhoe und Übelkeit (WHO-Grad 1-2) dokumentiert, wobei der akneiforme Hautausschlag ein Indikator für ein gutes Therapieansprechen war. Typische Nebenwirkungen der Chemotherapeutika, wie Alopezie, Mukositis, hämatologische, kardiotoxische, nephrotoxische oder neurotoxische Nebenwirkungen wurden nicht gesehen.



AstraZeneca Satellitensymposium auf der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie. Innsbruck, 4. Oktober 2004.

as


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