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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020
Seite 3/4

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ICANS
 
Der genaue Mechanismus der durch CAR-T-Zellen vermittelten Neurotoxizität ist bisher nicht geklärt. Allerdings scheint die Interaktion verschiedener Zellpopulationen im zentralen Nervensystem (ZNS), u.a. CAR-T-Zelle und Perizyten, sowie die Ausschüttung von Zytokinen eine ZNS-Entzündungsreaktion zu bedingen. Die dadurch bedingte Neurotoxizität äußert sich klinisch in Konzentrationsstörungen, Desorientiertheit, Dysgraphie, Aphasie, Somnolenz und Stupor. Im schlimmsten Fall muss der Patient schutzintubiert und künstlich beatmet werden. ICANS kann außerdem zu einem Hirnödem führen, wobei sich die Häufigkeit dieser hochgradigen Neurotoxizität (ICANS Grad IV-V) glücklicherweise im Promille-Bereich befindet. Leichtgradiges ICANS (Grad I-III) kann jedoch je nach Produkt und Studie bei bis zu 70% der Patienten beobachtet werden (4-6, 9, 10). In Tabelle 1 ist der in unserer Klinik angewandte Behandlungsalgorithmus bei Auftreten von ICANS dargestellt.
 
Tab. 1: Behandlungsalgorithmus für ICANS-Patienten am Universitätsklinikum Heidelberg.
Tab. 1: Behandlungsalgorithmus

 
 
Zur frühzeitigen Detektion von Prodromi eines ICANS haben sich nach CAR-T-Zell-Transfusion die Durchführung von Schriftproben beim Patienten (3x/Tag) sowie ein „Mini-Mental-Test“ bewährt. Bei der Behandlung des ICANS stehen Steroide im Vordergrund. Tocilizumab kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und spielt daher bei der Behandlung von ICANS keine Rolle. Bei schwerwiegenden oder sogar lebensbedrohlichen Komplikationen kann eine Blockade des IL-1-Rezeptors mittels Anakinra (Kineret®) erwogen werden (10-13). Ein Vorteil von Anakinra ist, dass es nicht nur zur Behandlung von ICANS, sondern auch zur Behandlung eines CRS verwendet werden kann. Weiterhin hat es eine kurze Halbwertszeit, sodass durch Anakinra eine nur kurzfristige Immunsuppression und Vulnerabilität gegenüber opportunistischen Keimen vermittelt wird.
 
Weitere Ansätze, um lebensbedrohliche CAR-T-Zell-Toxizitäten zu behandeln, sind bisher nicht klinisch erforscht. Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Dasatinib (Sprycel®), der die Leukozyten-Kinase (LCK) und somit die Phosphorylierung der zeta-Kette des CD3-Moleküls als intrazellulären Teil eines CAR inhibiert, ist in experimenteller Erprobung.
 
B-Zell-Aplasie
 
Das Phänomen einer B-Zell-Aplasie ist nach Zytostatika-Applikation und Stammzelltransplantation nicht unbekannt. Mit CAR-T-Zellen, die bei der Behandlung lymphatischer Erkrankungen gegen CD19 gerichtet werden, tritt dies aber immer auf, da auch die physiologischen B-Zellen CD19-positiv sind und durch die CAR-T-Zellen „abgeräumt“ werden. Die B-Zell-Aplasie nach CAR-T-Zell-Gabe kann wochen- bis monatelang persistieren und zu vermehrten opportunistischen Infektionen wie viralen Infekten oder bakteriellen Atemwegsinfektionen führen. An unserem Zentrum wurden nach Behandlung von ca. 50 CAR-T-Zellen-Patienten jeweils ein schwerer Fall einer Influenza- und einer Respiratorische Synzytial-Virus (RSV)-Infektion beobachtet. Es wird empfohlen, bei Serumspiegel von Immunglobulinen der Klasse G unterhalb 400 mg/dl alle 3-4 Wochen hochdosierte Immunglobuline intravenös oder subkutan zu verabreichen, bis sich die B-Zellen wieder erholt haben (10, 11).
 
Zytopenien
 
In der Regel erreichen Patienten nach Konditionierungschemotherapie und CAR-T-Zell-Gabe (= Tag 0) am Tag 7 den Nadir der Blutwerte, bevor nach Tag 10-14 die hämatopoetische Regeneration eintritt. Allerdings sind an Tag 30 nach der CAR-T-Zell-Gabe noch rund ein Drittel der Patienten zytopen für zumindest eine hämatopoetische Reihe, an Tag 90 immerhin noch 17% (3-6, 10, 11). Symptomatisch stehen Substitutionen mit Erythro- und Thrombozytenkonzentraten im Vordergrund. Bei Leukopenie kann eine Gabe des Wachstumsfaktors Filgrastim erwogen werden, wobei dies aber direkt nach CAR-T-Zell-Transfusion vermieden werden sollte, um die Gefahr eines CRS nicht zu vergrößern. Auch Erythropoetin oder Thrombopoetin können verabreicht werden. Im schlimmsten Fall ist die Gabe eines autologen bzw. allogenen Stammzellpräparates als „Top-Up“ zu erwägen.
 

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"Therapie von Leukämie- und Lymphom-Patienten mittels CAR-T-Zellen"

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