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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020
Seite 2/4

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Praktischer Ablauf einer CAR-T-Zell-Therapie

 
Zunächst muss die Indikation des Patienten zur CAR-T-Zell-Therapie in entsprechenden Leukämie-/Lymphom-Boards sowie in der Zelltherapie-Konferenz beschlossen werden, bevor die Behandlung mit den Kostenträgern, dem Medizinischen Dienst, den pharmazeutischen Herstellern der CAR-T-Zellen und des dafür benötigten Leukapheresates (Klinik oder Blutspendedienst) geklärt wird. Dann wird an dem Patienten eine unstimulierte autologe Leukapherese zur Sammlung peripherer mononukleärer Zellen (PBMCs) durchgeführt. Das so gewonnene Leukapheresat wird dem Kurier direkt „warm“ übergeben oder zunächst eingefroren und dann „kalt“ weitertransportiert. Nach dem Transport, der aktuell im kommerziellen Setting noch immer ein transatlantischer ist, wird die CAR-T-Zell-Produktion mittels Kultivierung, Stimulation und Transduktion der T-Zellen mit retro- oder lentiviralen Genfähren (CAR-Vektoren) nach den Regeln der Guten Herstellungspraxis (good manufacturing practice; GMP) in Reinraumlaboren durchgeführt. Das CAR-T-Zell-Produkt wird nach der Herstellung kryokonserviert und umfangreichen Qualitätskontrolluntersuchungen unterzogen, u.a. Freiheit von Bakterien, Endotoxinen, Mykoplasmen, Bestimmung der Zellzahl, Vektor-Kopienzahl pro Zelle und CAR-Zell-Funktionalität mittels Zytokinsekretions- oder Zytotoxizitäts-Assays. Schließlich wird das Produkt von einer sachkundigen Person gem. §14 Arzneimittelgesetz freigegeben und von der Herstellungsstätte an das behandelnde Zentrum transportiert. Nach Auftauen des Präparats wird dieses auf Station verbracht und dem Patienten intravenös appliziert. Der Transfusion der CAR-T-Zellen geht eine 3-tägige Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid (Fludarabin 25 bzw. 50 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) und Cyclophosphamid 250 bzw. 500 mg/m2 KOF für Tisagenlecleucel bzw. Axicabtagenciloleucel) voran. In Studien wurden Dosen bis zur für die allogene Stammzelltransplantation üblichen Dosierung Fludarabin 5x 30 mg/m2 KOF und 2x 60 mg/kg (!) Körpergewicht (KG) oder auch andere Zytostatika-Schemata eingesetzt (7). Um die Proliferation und Funktionalität der CAR-T-Zellen nicht zu beeinträchtigen, werden zwischen der Chemotherapie und CAR-T-Zell-Gabe ein oder zwei Pausentage geschaltet. In Abbildung 3 ist der Ablauf einer CAR-T-Zell-Therapie graphisch zusammengefasst.
 
Abb. 3: Schematischer Ablauf einer CAR-T-Zell-Therapie.
Lupe
Abb. 3: Schematischer Ablauf

 
 

Mögliche Risiken und Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie

 
CRS
 
Im Gegensatz zur klassischen Chemotherapie können bei der CAR-T-Zell-Therapie verschiedene immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung nach der Gabe von CAR-T-Zellen ist das CRS. Wie in Abbildung 3 dargestellt, werden CAR-T-Zellen durch die Interaktion mit Antigen-positiven Tumor-/Leukämie-Zellen aktiviert und stimuliert. Dadurch werden autokrine und parakrine Interleukine wie Interleukin-6 (IL-6), IL-15, IL-18 und IL-21 sezerniert. Diese wiederum aktivieren andere Antigen-präsentierende Zellen wie Makrophagen, sodass weitere proinflammatorische Substanzen wie IL-1, Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) sowie C-reaktives Protein (CRP) und Ferritin freigesetzt werden. Letzteres kann Serum-Spiegel wie bei der juvenilen rheumatoiden Arthritis (JRA) oder dem Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) erreichen. CRS geht mit Fieber und grippeartigen Symptomen einher und kann bis zu Katecholaminpflichtigkeit, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) und Multi-organversagen fortschreiten und letal verlaufen (10, 11).
 
Die Tochter von Carl June, dem Pionier der klinischen CAR-T-Zell-Therapie, leidet an juveniler rheumatoider Arthritis, sodass er auf die Idee kam, bei CRS seiner Patienten, die hohe IL-6-Serumspiegel aufwiesen, Tocilizumab (RoActemra®), einen für JRA klinisch zugelassenen monoklonalen Antikörper, einzusetzen. Tatsächlich steht mit Tocilizumab in der Dosierung 8 mg/kg KG bei Erwachsenen (max. Einzeldosis 800 mg) eine spezifische Therapie zur Blockade des IL-6-Rezeptors zur Verfügung, durch welche der Verlauf des CRS mit der Symptomatik von Fieberschüben, Schüttelfrost, Hypotonie und Dyspnoe deutlich abgemildert werden kann. Daher wurde Tocilizumab zeitgleich zur Zulassung der kommerziellen CAR-T-Zell-Produkte für die CRS-Behandlung zugelassen im Sinne einer Indikationserweiterung. Kann mit Tocilizumab keine hinreichende Therapie eines CRS erreicht werden, finden Steroide (Dexamethason (10 mg alle 6 Stunden) oder Methylprednisolon (1.000 mg/Tag)) Anwendung.
 

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