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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Oktober 2020 Therapeutischer Fortschritt beim ED-SCLC Anhaltender Überlebensvorteil durch Durvalumab

Beim prognostisch ungünstigen kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im Stadium extensiv disease (ED-SCLC)* führt Durvalumab (Imfinzi®) zusätzlich zur platinhaltigen Chemotherapie zu einer anhaltenden Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS), so das Ergebnis der CASPIAN-Studie, auf deren Daten die EU-weite Zulassungserweiterung von Durvalumab in Kombination mit Etoposid + Carbo- oder Cisplatin (EP) mit anschließender Durvalumab-Erhaltungstherapie für die Erstlinientherapie des ED-SCLC im August 2020 basiert (1, 2).
Bereits die Interimsanalyse der Phase-III-Studie CASPIAN hatte einen signifikanten OS-Benefit (primärer Endpunkt) für Durvalumab + EP mit einer Reduktion des Sterberisikos um 27% im Vergleich zu EP allein ergeben (HR=0,73; p=0,0047) (3). Das Update nach mehr als 2-jährigem Follow-up dokumentiert nun einen signifikanten und anhaltenden OS-Vorteil und erstmals einen Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) über 24 Monate (2).

Praxisnahes Studiendesign

Das Studiendesign der CASPIAN-Studie orientierte sich nah an der Behandlungsrealität. So war die Wahl der platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin) erlaubt und der Einschluss von Patienten mit sowohl stabilen behandelten, aber auch asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen möglich. Die Erhaltungstherapie mit Durvalumab (Fixdosis 1.500 mg) im Verum-Arm wurde im 4-wöchigen Intervall verabreicht, sodass das Therapiemanagement einfach ist und dem Patienten mehr Abstand vom Therapiealltag ermöglicht.

Fast jeder 4. Patient überlebt 2 Jahre

Mittlerweile liegt ein Studien-Update vor, das im Follow-up eine mediane Dauer von 25 Monaten umfasst (2). Die aktuelle Analyse untermauert den Benefit von Durvalumab + EP anhand einer anhaltenden und signifikanten OS-Verbesserung um gut 2 Monate und einer Reduktion des Sterberisikos um 25% gegenüber EP allein (12,9 vs. 10,5 Monate; HR=0,75; nominal p=0,0032; Abb. 1). Die 2-Jahres-Rate des OS lag im Kontroll-Arm bei nur 14,4%, im Arm mit EP + Durvalumab dagegen bei 22,2%. Damit profitierte fast jeder 4. Patient vom anhaltenden OS-Vorteil der Durvalumab-Addition. Eine signifikante Interaktion des OS mit der PD-L1-Expression wurde nicht beobachtet. Damit ist eine PD-L1-Testung beim SCLC nicht indiziert.
 
Abb. 1: CASPIAN-Studie: langfristig anhaltende Gesamtüberlebens (OS)-Verlängerung durch die Kombination Durvalumab + EP (Etoposid + Carbo- oder Cisplatin) im Vergleich zur Chemotherapie allein (mod. nach (2)).
Lupe
CASPIAN-Studie


Auch bei wichtigen sekundären Endpunkten war der Durvalumab-Arm überlegen: So lebten nach 2 Jahren fast viermal so viele der zusätzlich mit Durvalumab behandelten Patienten progressionsfrei als im Kontroll-Arm (11,0% vs. 2,9%). Damit überzeugt das Durvalumab-Regime erstmals über 24 Monate durch einen nachweislichen PFS-Vorteil in der Erhaltung. Zudem führte Durvalumab zu einer langfristig hohen Ansprechrate von 67,9% (vs. 58%). Nach 2 Jahren waren 13,5% der zusätzlich mit Durvalumab behandelten Patienten anhaltend in Remission (vs. 3,9%).
 
Durvalumab wurde insgesamt gut vertragen; Sicherheit und Verträglichkeit entsprechen dem bisher bekannten Profil dieser Arzneimittelklasse. Trotz Durvalumab-Addition zur Chemotherapie war die Rate schwerwiegender (32,1% vs. 36,5%) oder zum Therapieabbruch führender Nebenwirkungen (10,2% vs. 9,4%) vergleichbar mit der im Kontroll-Arm.

Fazit: Wichtige Erweiterung des Therapiespektrums

Die neue CASPIAN-Analyse mit ihrem anhaltenden und signifikanten OS-Vorteil und dem erstmals über 24 Monate nachgewiesenen PFS-Vorteil in der Erhaltung untermauert den Stellenwert der Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie als einen Standard für die Erstlinientherapie des ED-SCLC. Die Zulassungserweiterung von Durvalumab ist eine wichtige Erweiterung der Therapieoptionen für die Behandlung dieser Patienten.
 

Durvalumab bietet Chance auf längere Tumorkontrolle

Martin Reck
Prof. Dr. med.
Martin Reck,
Großhansdorf
Interview mit Prof. Dr. med. Martin Reck, Chefarzt Onkologischer Schwerpunkt, LungenClinic Grosshansdorf GmbH, Großhansdorf
 
Was sind die Herausforderungen in der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC), insbesondere im fortgeschrittenen Stadium?

Das SCLC ist der am schnellsten wachsende und metastasierende Lungentumor. Wir benötigen also eine rasche Tumorkontrolle. Viele Patienten werden erst im metastasierten Stadium und häufig mit ZNS-Metastasen diagnostiziert, sodass eine umfassend auch im Gehirn wirkende Systemtherapie erforderlich ist. Hinzu kommt, dass Patienten zwar initial gut auf eine Chemotherapie ansprechen, aber oft bereits früh progredient werden. Wir brauchen daher neue Therapien, die eine längerfristige Tumorkontrolle gewährleisten.
 
Die Zulassungserweiterung von Durvalumab beim SCLC basiert auf der CASPIAN-Studie. Welchen Stellenwert haben die Daten für die Therapie des SCLC im Stadium extensiv disease (ED-SCLC)?

Die Behandlung des SCLC wird durch die Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie relevant verbessert. Das gilt sowohl für das progressionsfreie Überleben (PFS) als auch – noch wichtiger – für das Gesamtüberleben (OS). Zum ersten Mal seit vielen Jahren wurde durch eine neue Therapie eine signifikante Verbesserung des Langzeit-OS erreicht: Die OS-Rate nach 2 Jahren ist unter dem Durvalumab-Regime deutlich höher als bei alleiniger Chemotherapie.
 
Gibt es Besonderheiten im Design der CASPIAN-Studie?

Hervorzuheben ist die Tatsache, dass als Basis-Chemotherapie eine Cis- oder Carboplatin-haltige Kombination eingesetzt werden konnte. Der Effekt von Durvalumab war unabhängig von der Wahl des Referenzregimes. Auch war die Zahl der Chemotherapie-Zyklen nicht fest definiert: Im Kontroll-Arm konnten bis zu 6 Zyklen verabreicht werden. Trotz dieser intensiveren Chemotherapie gab es den Vorteil zugunsten der Durvalumab-Kombination. Weiterhin wurden auch Patienten mit Hirnmetastasen aufgenommen. Das ist gerade beim SCLC wichtig, da viele Patienten mit Hirnmetastasen diagnostiziert werden, die oft nicht mehr auf eine Schädelbestrahlung warten können, sondern rasch eine Systemtherapie benötigen.
 
Wie ist die Verträglichkeit von Durvalumab in der CASPIAN-Studie?

Immuntherapeutika können bei ca. einem Drittel der Behandelten zu immunassoziierten Nebenwirkungen führen, die jedoch meist leicht sind. Die Rate klinisch relevanter immunassoziierter Nebenwirkungen liegt bei 6-9%, was sich in der CASPIAN-Studie bestätigte. Durch die Kombination mit der Chemotherapie kam es nicht zu einer Steigerung der immunassoziierten Toxizitäten. Auch gab es keine neuen Sicherheitssignale.
 
Wie sind Ihre eigenen Erfahrungen mit Durvalumab?

Durvalumab hat sich in unserer Klinik als hoch wirksame Immuntherapie bewährt. Auch in der Langzeitanwendung haben wir keine negativen Erfahrungen gemacht: Man kann die Substanz über einen längeren Zeitraum sicher einsetzen.
 
Was bedeuten die CASPIAN-Daten für Patienten mit ED-SCLC?

Mit der neuen Therapie haben diese Patienten die Chance auf eine längere Kontrolle ihrer Erkrankung und ein längeres Überleben. Das ist meiner Meinung nach ein relevantes Signal, da wir seit über 20 Jahren keine Fortschritte beim SCLC gesehen haben. Das Durvalumab-Regime wird -einer der Standards in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen SCLC werden. Das wird sich auch in Leitlinien niederschlagen.
 

Vielen Dank für das Gespräch!

Das Interview führte Dr. Katharina Arnheim

Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

*Kleinzelliges Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (extensive disease); in der Fachinformation bezeichnet als Extensive Disease Stage SCLC oder ES-SCLC
 

Literatur:

(1) Fachinformation Imfinzi®; Stand August 2020.
(2) Paz-Ares L et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): Abstr. 9002.
(3) Paz-Ares L et al. Lancet 2019;394:1929-39.


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