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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Thalidomid: Notwendige Therapieoption beim Multiplen Myelom

Derzeit ist Thalidomid in Deutschland für zirka 2.000 Patienten mit Multiplem Myelom eine notwendige Therapieoption, die neben der Verlängerung der Lebenszeit auch auf die Verbesserung der Lebensqualität abzielt. Bis Mitte 2003 wurde Thalidomid im Rahmen der Entschädigungswelle von Grünenthal kostenlos abgegeben. Derzeit wird der Wirkstoff auf Basis des §73.3 des Arzneimittelgesetzes importiert. Da Thalidomid auch illegal über andere Wege u.a. über das Internet bezogen werden kann, besteht die Gefahr der unkontrollierten Anwendung. Damit die Abgabe und der Einsatz von Thalidomid zum Schutz des Patienten kontrolliert und legalisiert wird, hat das Unternehmen Pharmion die europäische Zulassung von Thalidomid für die Therapie des Multiplen Myeloms und Erythema nodosum leprosum in Verbindung mit höchsten Sicherheitsstandards beantragt.
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Jährlich erkranken ca. 4.000 Menschen in Deutschland an einem Multiplen Myelom bzw. Plasmozytom. Die Myelomzellen sind vorwiegend im Knochenmark lokalisiert, wo sie akkumulieren, die normale Hämatopoese verdrängen und zu Knochendestruktionen führen. Von dieser zweithäufigsten Form von Blutkrebs sind meist ältere Menschen betroffen (im Mittel 60 Jahre). Männer erkranken mit 1,4:1 häufiger als Frauen. HIV-Kranke haben ein 4,5fach höheres Risiko. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach Diagnose liegt zwischen 2-4 Jahren. Im fortgeschrittenen Stadium treten neben Knochenmetastasen und Anämie auch pathologische Frakturen auf, die mit erheblichen Schmerzen verbunden sind.

Thalidomid hat festen Stellenwert in der Rezidivtherapie
Die Prognose für Patienten mit Multiplem Myelom ist trotz verschiedener Therapieoptionen schlecht. Eignet sich ein Patient für eine Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellsupport, ist dies die gewählte Standardtherapie. „Ansonsten wird die konventionelle Primärtherapie mit Melphalan und Prednisolon empfohlen“, erläuterte Dr. habil. Ralph Naumann, hämatologisch-onkologischer Oberarzt an der Universität in Dresden. Trotzdem treten bei vielen Patienten nach Hochdosistherapie Rezidive auf, weshalb dann die Therapie insbesondere auf eine adäquate Schmerztherapie und die Verbesserung der Lebensqualität abzielt.
„Thalidomid hat einen festen Stellenwert in der Rezidivtherapie“, betonte Naumann. Etwa 30% der Patienten sprechen auf eine Thalidomid-Monotherapie an, wenige sogar mit einer Komplettremission. In einer Studie mit 169 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die Thalidomid in der Monotherapie erhielten, konnten Gesamtansprechraten von 36% erzielt werden. Die Raten für krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben betrugen 20% und 48%. Bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Ansprechraten von 36% bis 38% beobachtet.
Noch höhere Ansprechraten lassen sich durch die Kombination mit Dexamethason und Zytostatika erzielen:
In der Kombinationstherapie mit Thalidomid und Dexamethason beim rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom ließen sich in Studien Remissionsraten (PR) zwischen 26% und 48% erzielen. Durch die Hinzunahme eines Zytostatikums konnten noch höhere Remissionsraten erzielt werden (bjh, Vol. 2003, 120, S. 18-26).
„Aufgrund der eindrucksvollen Ergebnisse in der Rezidivbehandlung“, so Naumann, „wird derzeit die Wirksamkeit von Thalidomid in der Primärtherapie geprüft.“

Komplexe Wirkung
Thalidomid weist einen komplexen Wirkmechanismus auf. Es wirkt immunmodulatorisch und antineoplastisch. Zudem beeinflusst Thalidomid die Bildung von Immunstoffen wie Interleukin-6, hemmt das Wachstum von Myelomzellen sowie die Angiogenese und treibt die Myelomzelle gezielt in die Apoptose.

Derzeitige Versorgungssituation
Zur Zeit kann der Einsatz von Thalidomid mit oder ohne Dexamethason bei Patienten mit Multiplem Myelom und rezidivierter oder refraktärer Erkrankung als gesichert und notwendig gelten. In Deutschland werden derzeit ca. 2.000 Patienten mit Thalidomid behandelt. Obwohl die Substanz in Europa noch nicht zugelassen ist, kann sie in klinischen Studien oder im Rahmen eines ärztlichen Heilversuches angewendet werden. Ein solcher Heilversuch kann dann als vertretbar angesehen werden, wenn der Patient eine lebensbedrohliche oder schwerwiegende Erkrankung hat, kein anderes Medikament mit entsprechendem Erfolg zur Verfügung steht und nach dem Stand der Wissenschaft eine erfolgreiche Behandlung wahrscheinlich ist.

Zulassung und Konsequenzen
In Deutschland hat das Unternehmen Pharmion die europäische Zulassung von Thalidomid für die Therapie des Multiplen Myeloms in Verbindung mit höchst möglichen Sicherheitsstandards beantragt. Die Zulassung ist notwendig, damit Patienten, die an einem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom leiden und sich in einer Thalidomid-Behandlung befinden, eine Behandlungsalternative haben und ihnen somit eine lebensverlängernde Maßnahme bzw. eine Verbesserung der Lebensqualität zur Verfügung steht. Außerdem besteht die Gefahr einer unkontrollierten Anwendung, da Thalidomid auch über andere Wege, u.a. über das Internet bezogen werden kann. Bei Nichtzulassung sind Bedenken der Ausweitung einer unkontrollierten Abgabe nicht unbegründet. Neben dem Multiplen Myelom sind weitere Einsatzmöglichkeiten von Thalidomid ENL (Lepra), HIV, Autoimmunerkrankungen sowie diverse solide Tumoren.

Pharmion-Risiko-Minimierungs-Programm
Um Nebenwirkungen, wie z. B. die Thalidomid-Embryopathie zu vermeiden, ist die Abgabe und Verteilung des Wirkstoffes von der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft an die Auflage der Einrichtung eines Sicherheitssystems gekoppelt. Das Unternehmen Pharmion stellt Thalidomid in Deutschland zur Verfügung und hat als einziges Unternehmen ein äußerst strenges Sicherheitssystem zur kontrollierten Abgabe von Thalidomid eingerichtet, das den Vorgaben der Arzneimittelkomission nachkommt – das PRMP (Pharmion-Risiko-Minimierungs-Programm, Tabelle 1). Das Sicherheitssystem entspricht dem höchsten Sicherheitsstandard und ist einfach zu handhaben. Es regelt die Abgabe des Medikaments vom verschreibenden Arzt über die abgebende Apotheke bis hin zum Patienten. Der Patient, sein behandelnder Arzt und der zuständige Apotheker müssen sich beim Sicherheitssystem registrieren lassen, um eine Behandlung mit Thalidomid zu ermöglichen. Den Registrierungsprozess müssen Arzt, Patient und Apotheke nur einmal durchlaufen. Pharmion stellt umfangreiche Informationsbroschüren zum Sicherheitssystem zur Verfügung, welche die einzelnen Schritte genau erläutern.
Das PRMP beruht auf dem Kontrollinstrument S.T.E.P.S.™ (System for Thalidomide Education and Prescription Safety), das vom Unternehmen Celgene in den USA entwickelt wurde und sich in den USA bei über 80.000 Patienten bewährt hat. In Europa sind im Rahmen von Compassionate-Use-/Named-Patient-Programmen ca. 15.000 Patienten im PRMP-Center registriert. Das Medikament wird von den im PRMP-Center registrierten Apotheken derzeit aus Australien in Verkehr gebracht, wo es verkehrsfähig und bereits seit 2003 zugelassen ist.
Die Europäische Zulassungsbehörde EMEA wird nach bisherigem Kenntnisstand Thalidomid nur in Verbindung mit einem Sicherheitssystem wie dem PRMP zulassen. In Deutschland liegt der Ärzteschaft eine Bekanntmachung zu Thalidomid-haltigen Arzneimitteln von der Bundesärztekammer vor, die im Januar im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht wurde. Diese fordert zahlreiche Maßnahmen, die mit den Vorgaben des PRMP identisch sind. Nach Kenntnis von Naumann existiert in Deutschland kein dem PRMP vergleichbares System.
Unter Contergan-Geschädigten wird die Wiederzulassung von Thalidomid aus den bekannten Gründen sehr kontrovers diskutiert. Allerdings bestünde Verständnis für die Behandlung schwerkranker Patienten, denen die Substanz definitiv helfen kann. Insofern wird von ihnen die Zulassung befürwortet. Sie fordern dafür aber die höchstmöglichen Sicherheitsvorkehrungen.

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