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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 Targeted-Therapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom

Florian Lordick, Medizinische Klinik III, Hämatologie und Onkologie, Klinikum Braunschweig.
Trotz inzwischen rückläufiger Zahlen gehört Magenkrebs noch immer zu den häufigsten tumorbedingten Todesursachen, da bei der Mehrzahl der Patienten die Diagnose erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt wird. Das Magenkarzinom gilt als mäßig chemosensitiv. Perioperative Chemotherapie kann die Heilungsraten bei resektablen Tumoren der Stadien II und III verbessern. Palliative Chemotherapie führt zu einer Verlängerung des Überlebens und Verbesserung der Symptomkontrolle. Tumorbiologische Charakteristika waren bis heute nicht ausschlaggebend für die Indikation und Wahl der Systemtherapie. Als ein Meilenstein in der Charakterisierung und Therapie des Magenkarzinoms können deshalb die Ergebnisse der Studie ToGA angesehen werden. ToGA ist die größte biologische Screeningstudie für Her2-Rezeptorexpression bei Magenkarzinom weltweit und die erste randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Verwendung von Trastuzumab (Herceptin®) für Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem und/oder metastasierendem HER2-positiven Magenkarzinom. Danach haben Patienten, deren Magenkarzinom den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2 überexprimiert, einen signifikanten Vorteil von Trastuzumab [2].
In die Studie ToGA wurden 584 Patienten mit HER2-positivem Magenkarzinom eingeschlossen. Etwa die Hälfte der Patienten gehörten der asiatischen Bevölkerungsgruppe an. Zuvor war der HER2-Status bei 3807 Patienten aus Europa, Lateinamerika und Asien bestimmt worden. Einschlusskriterien in die ToGA-Studie waren im FISH-Test HER2-positive Tumoren, oder, falls der FISH-Test negativ ausfiel, Tumoren, die in der Immunhistochemie positiv waren (IHC 3+). Der Anteil der HER2-positiven Magenkarzinome lag nach den so definierten Kriterien bei 22%. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten 5-FU oder Capecitabin plus Cisplatin (q3w x 6 Zyklen) oder die gleiche Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin®) 6 mg/kg alle 3 Wochen bis zur Progression. Das primäre Ziel der Studie bestand darin, im Vergleich zur ausschließlich chemotherapeutisch behandelten Gruppe ein verbessertes Gesamtüberleben in der Trastuzumab-Gruppe nachzuweisen. Die vorab geplante Zwischenanalyse wurde durch das Eintreten von 347 Ereignissen ausgelöst. Sekundäre Endpunkte der Studie beinhalteten progressionsfreies Überleben, allgemeine Ansprechrate, Ansprechdauer, Sicherheit und Lebensqualität. Durch die Zugabe von Trastuzumab zu dieser Standardchemotherapie verlängerte sich die mediane Überlebensdauer signifikant auf 13,8 Monate, gegenüber 11,1 Monaten bei alleiniger Chemotherapie (p = 0,0046; HR 0,74). Somit verringerte sich das Mortalitätsrisiko um 26% (1). Die Ansprechrate erhöhte sich von 34,5 auf 47,3%. Unerwartete Nebenwirkungen waren unter Trastuzumab nicht aufgetreten. In einer geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich ein erhöhter Benefit für Patienten mit im FISH-Test positiven und (IHC 3+)-Tumoren. Das betraf ein Drittel der Patienten, hier betrug die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mehr als 5 Monate (medianes Überleben 16 Monate). In einer ungeplanten Subgruppenanalyse mit in der Immunhistochemie zweifach positiven und im FISH-Test positiven Tumoren oder mit Tumoren, die unabhängig vom FISH-Test in der Immunhistochemie dreifach positiv waren, zeigte sich ein Überlebensvorteil von 4 Monaten. Die HER2-Überexpression unterscheidet sich signifikant in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors. Die Überexpression ist mit über 30% am höchsten bei Tumoren des gastroösophagealen Übergangs, gefolgt vom Magenkarzinomen mit ca. 20%. Am geringsten ist sie beim Magenkarzinom vom diffusen Typ nach Lauren (ca. 6%). Da in den westlichen Ländern die Inzidenz des Adenokarzinoms am gastroösophagealen Übergang deutlich zugenommen hat und auch immer häufiger Adenokarzinome in den proximalen Anteilen des Magens diagnostiziert werden, ist mit einer hohen Rate an einer HER2-Überexpression beim Magenkarzinom auszugehen.


Ausblick Cetuximab

Derzeit wird der monoklonale IgG1-Antikörper Cetuximab in einer Phase-III-Studie bei Magenkarzinom getestet. Die offene, kontrollierte multizentrischen Studie EXPAND* (Cetuximab in combination with Xeloda and cisPlatin in AdvaNceD esophago-gastric cancer), in die weltweit etwa 870 Patienten aus 150 Zentren in 25 Ländern eingeschlossen werden sollen, untersucht den klinischen Nutzen von Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Capecitabin als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs. Einschlusskriterien sind die gesicherte Diagnose eines Adenokarzinoms im Magen oder am gastroösophagealen Übergang, keine vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie sowie Tumoren in einem inoperablen fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium.

Primärer Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS). Die Phase-III-Studie EXPAND folgt drei Phase-II-Studien, die Cetuximab in Kombination mit Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersuchten:

• In der FOLCETUX-Studie mit 38 Patienten mit EGFR-exprimierendem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs betrug unter Cetuximab in Kombination mit FOLFIRI das mediane PFS
8 Monate, das mediane Gesamtüberleben 16 Monate. Die Ansprechrate konnte bei 34 Patienten bestimmt werden, betrug 44,1% und war nicht abhängig von der EGFR-Expression [3].

• Eine Studie der deutschen AIO-GI-Gruppe untersuchte bei 52 Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom Cetuximab in Kombination mit dem Chemotherapieregime FUFOX. Die Ansprechrate lag bei 65,2%. Das mediane PFS betrug 7,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben 9,5 Monate [4].

• Die vorläufigen Ergebnisse einer dritten Studie zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zeigten bei 49 Patienten eine Ansprechrate von 60% und eine 100%ige Kontrolle des Tumors durch die Kombination von Cetuximab und FOLFIRI. Das PFS betrug 9,9 Monate, das Gesamtüberleben 13,1 Monate [5].


Lapatinib

In einer offenen, multizentrischen Phase-II-Studie der AIO** wird bei progredienten Patienten mit HER-2 positivem, metastasiertem Adenokarzinom des Magens und des Ösophagus Lapatinib in Kombination mit Capecitabin versus einer Chemotherapie mit Capecitabin alleine als Zweitlinientherapie untersucht. Wie in der ToGA-Studie muss eine HER-2-Überexpression durch FISH nachgewiesen sein und bei unklarem FISH kann die Immunhistochemie (IHC 3+) herangezogen werden. Das Studienprotokoll wird derzeit von der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde geprüft.


Bevacizumab

Die Therapieintensivierung durch die Hinzunahme von Bevacizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie mit Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin wird derzeit in der Studie MAGIC-B in perioperativer Indikation geprüft, die ca. 1100 Patienten einschließen soll. Die Rekrutierung der AVAGAST-Studie***, welche Chemotherapie (Cisplatin plus Capecitabin) mit oder ohne Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und palliativer Therapieindikation prüft, wurde kürzlich abgeschlossen.


Ep-CAM

Die Zielstruktur „Epitheliales Zelladhäsionsmolekül“ (Ep-CAM) wird sehr häufig und in hoher Dichte auf Tumoren des Darms, der Brust, des Ovars und des Magens exprimiert [6]. Ep-CAM ist die Zielstruktur des monoklonalen, bispezifischen anti-EpCAM und anti-CD3 gerichteten Antikörpers Catumaxomab (Removab), der als intraperitoneal verabreichtes Therapeutikum die Zeit bis zur nächsten Aszitespunktion und das sog. punktionsfreie Überleben bei Patienten mit malignem Aszites bei EpCAM überexprimierenden Tumoren verbessern konnte [7]. Nach aktuellen Ergebnissen zeigen >90% der Magenkarzinome eine sehr hohe Ep-CAM-Expression. Studien zum Stellenwert intraperitonealer Therapie eines anti-EpCAM gerichteten Antikörpers bei Peritonealkarzinose eines Magenkarzinoms sind in Vorbereitung.


Weitere Entwicklungen: Bessere Patientenselektion

Die Ergebnisse der ToGA-Studie haben gezeigt, dass prätherapeutisch identifizierbare tumorbiologische Merkmale die Therapieselektion bei Magenkarzinom verbessern können. Es bleibt zu hoffen, dass sich in den laufenden und geplanten Studien weitere Merkmale identifizieren lassen, die zu einer zielgerichteten Therapie und Verbesserung der Prognose beitragen. Ergebnisse der MUNICON-Studie haben gezeigt, dass die Ermittlung des frühen Therapieansprechens mittels Positronenemissionstomographie ein weiterer Ansatz ist, die systemische Therapie von Tumoren des oberen Verdauungstrakts zu individualisieren [8].

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Literatur
1. Krebs in Deutschland 2003 – 2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Berlin, 2008
2. 45th ASCO Annual Meeting. Efficacy results of the ToGA trial. A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line HER2-positive advanced gastric cancer. Oral presentation. Abstract LBA 4509
3. Rojas Llimpe FL, Di Fabio F, Ceccarelli C, Pinto C, Siena S, Cascinu S, Funaioli C, Mutri V, Giaquinta S, Martoni AA (2007): Prognostic significance of ki67, p53, TS and EGFR in advanced gastric and gastroesophageal junction cancer patients treated with cetuximab plus FOLFIRI (FOLCETUX study) Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4604
4. Lordick F, Lorenzen S, Hegewisch-Becker S, et al. Cetuximab plus weekly oxaliplatin/5-FU/FA (FUFOX) in 1st line metastatic gastric cancer. Final results from a multicenter phase II study of the AIO upper GI study group. J Clin Oncol 2007; 25(18S): abstract 4526
5. Pinto C, Di Fabio F, Siena S, Cascinu S, Rojas Llimpe FL, Ceccarelli C, Mutri V, Giaquinta V, Piana E, Martoni (2006): Phase II study of cetuximab plus FOLFIRI as first-line treatment in patients with unresectable/metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FOLCETUX study): Preliminary results. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 4031
6. Lordick F, Ott K, Weitz J, et al. The evolving role of catumaxomab in gastric cancer. Expert opinion in Biol Ther. 2008; 8:1407-1415.
7. Spizzo G, Went P, Dirnhofer S, Obrist P, Simon R, Spichtin H, Maurer R, Metzger U, von Castelberg B, Bart R, Stopatschinskaya S, Kochli OR, Haas P, Mross F, Zuber M, Dietrich H, Bischoff S, Mirlacher M, Sauter G, Gastl G (2004): High Ep-CAM expression is associated with poor prognosis in node-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 86: 207-13.
8. Lordick F, Ott K. Krause BJ, Weber WA, Becker K, Stein HJ, Lorenzen S, Schuster T, Wieder H, Herrmann K, Bredenkamp R, Höfler H, Fink U, Peschel C, Schwaiger M, Siewert JR (2007): PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. The Lancet Oncology, Volume 8, Issue 9, Pages 797 - 805

*Phase-III-Studie EXPAND (Erbitux in combination with Xeloda and cisplatin in advanced esophago-gastric cancer)

** AIO STO 0109 Offene, multizentrische Phase II-Studie von Lapatinib in Kombination mit Capecitabine versus eine Chemotherapie mit Capecitabine alleine als
Zweitlinientherapie bei HER-2 positivem, metastasierten Adenokarzinom des Magen und Ösophagus. Studienleiter: PD Dr. Florian Lordick, Braunschweig

***NCT00548548: A Study of Bevacizumab in Combination With Capecitabine and Cisplatin as First-Line Therapy in Patients With Advanced Gastric Cancer (AVAGAST)

Quelle:


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