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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. September 2009 Systemische Therapie fortgeschrittener urogenitaler Krebserkrankungen - Teil III: Peniskarzinom

A. Borchardt, G. Lotter, R. Ganzer, S. Denzinger, W. Otto. Onkologische Sprechstunde der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg. Nach Harnblasen- und Prostatakarzinom steht nun die systemische Behandlung des metastasierten Peniskarzinoms im Mittelpunkt unserer Serie zu Therapieschemata von fortgeschrittenen urologischen Tumoren. Aufgrund der Seltenheit dieses Tumors und der geringen Anzahl aussagekräftiger prospektiv-klinischer Studien basieren die heute vorhandenen Leitlinien zur Systemtherapie des Peniskarzinoms dabei allgemein auf niedrigem Evidenzlevel.Das Peniskarzinom ist in Europa mit einer Inzidenz von 0,1-0,9/100.000 Männer/Jahr eine seltene Tumorerkrankung vorwiegend des älteren Mannes. In den Entwicklungsländern Südamerikas, Asiens und Afrikas stellt es im Vergleich zu den Industrieländern allerdings aufgrund der deutlich höheren Inzidenz ein substantielles Gesundheitsproblem dar [1].

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Tabelle 1: Lymphknotenstatus und 5-Jahresüberlebensrate [3,4]

Patientden mit einem Peniskarzinom suchen oft erst spät ärztliche Hilfe auf, so dass Diagnosestellung und Therapiebeginn bei bis zu 50% der Patienten verzögert werden. Gründe hierfür sind Angst, Ignoranz, religiöse oder soziokulturelle Gründe. Durch die verspätete Diagnose wird im Vergleich zu anderen Tumorentitäten zudem ein höherer Anteil an fortgeschrittenen Tumorstadien gefunden. Ohne Therapie versterben die meisten Patienten innerhalb von 2 Jahren, Spontanremissionen wurden in der medizinischen Literatur bislang nicht beschrieben. Nach stadiengerechter, adäquater chirurgischer Resektion des Primärtumors treten Lokalrezidive selten auf (3%) [2], die Prognose des Patienten wird daher vornehmlich durch das Vorhandensein bzw. das Ausmaß einer lymphogenen Metastasierung bestimmt (siehe Tabelle 1).

Patienten mit einem Peniskarzinom zeigen bei Erstdiagnose in ca. 50% palpatorisch vergrößerte Leistenlymphknoten, die jedoch in ca. der Hälfte der Fälle entzündlich verändert sind. Dagegen finden sich bei ca. 20% aller Patienten mit nicht vergrößerten inguinalen Lymphknoten in Abhängigkeit vom lokalen Tumorstadium, Differenzierungsgrad und Angioinvasion bereits okkulte Metastasen [5]. Im Falle einer lymphogenen Metastasierung ist die inguinale bzw. iliakale Lymphadenektomie Grundvoraussetzung einer kurativen Behandlung. Nach alleiniger chirurgischer Resektion kommt es jedoch gerade in den Stadien pN2/3 häufig zu Rezidiven. Hierbei haben sich ein bilateraler Lymphknotenbefall von mehr als zwei Lymphknoten, eine extranodale Tumorinfiltration oder pelvine Lymphknoten-Filiae als prognostisch besonders ungünstig herausgestellt. Bei Vorliegen großer, fixierter Lymphknotenmetastasen ist eine neoadjuvante Polychemotherapie im Sinne eines multimodalen Behandlungskonzepts vor chirurgischer Resektion in Erwägung zu ziehen, um eine Verbesserung der Resektabilität und somit der Prognose des Patienten zu erzielen. In ca. 50% der Patienten kann mit einer objektiven Remission gerechnet werden. Aufgrund des hohen Rezidivrisikos auch nach kompletter Tumorresektion sollte zur Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden [6]. Es ist jedoch anzumerken, dass bis heute prospektive randomisierte Phase-III-Studien fehlen, die die Effektivität einer adjuvanten zytotoxischen Therapie belegen könnten.

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Tabelle 2: Chemotherapie mit Einzelsubstanzen


Chemotherapeutische Monotherapie

Chemotherapeutika wurden am Peniskarzinom erstmals Anfang der Siebziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts im Rahmen klinischer Studien getestet und zeigten hierbei antitumorale Wirkung mit mäßigen Ansprechraten (siehe Tabelle 2). Die hierbei verwendeten zytotoxischen Sub-stanzen waren in der Folgezeit Grundlage für die Entwicklung von Kombinationstherapieschemata, die auch heute noch Verwendung finden. Aktuell spielen Monotherapien in der Behandlung des fortgeschrittenen Peniskarzinoms in der Regel keine Rolle mehr.


Chemotherapeutische Kombinationstherapie

Durch die Seltenheit des Peniskarzinoms sind die vorliegenden Daten zu zytotoxischen Kombinationstherapien (siehe Tabelle 3) insgesamt limitiert, die durchgeführten Studien weisen kleine Patientenzahlen (max. 40), unterschiedliche Dosierungen, Indikationen und Selektionskriterien auf. Die Kombination Vincristin/Bleomycin/MTX wurde 1988 erstmals von Pizzocaro et al. [14] neoadjuvant und adjuvant geprüft, bei R0-Resektion konnte eine deutliche Verbesserung des 5-Jahresüberlebens (82 vs. 37%) erzielt werden. Die Therapie konnte in der Regel ambulant durchgeführt werden, in 50% der Fälle war aber eine Reduktion der Bleomycindosis aufgrund auftretender pulmonaler Toxizität erforderlich. Cisplatin/5-FU wurde Anfang der Neunziger Jahre in Studien mit sehr kleiner Fallzahl untersucht. Shamas et al. [10] erzielten eine Remissionsrate von 25%, komplette Remissionen konnten jedoch nur durch begleitende operative Resektion erzielt werden. Insgesamt ist die therapiebedingte Toxizität tolerabel.
Die Polychemotherapie mit Cisplatin/Bleomycin und MTX erzielte anfangs sehr gute Ergebnisse mit Remissionsraten bis 72% [15]. In der Folgezeit wiesen Nachfolgestudien auch weiterhin gute Remissionsraten auf, allerdings mussten diese Ergebnisse mit einer hohen therapeutischen Toxizität und einer nicht unerheblichen therapiebedingten Mortalitätsrate erkauft werden [6,11].

In einem Fallbericht [12] fand sich in neuerer Zeit ein gutes Ansprechen auf Carboplatin und Paclitaxel, weiterführende Studien zu diesem Schema liegen jedoch für das Peniskarzinom nicht vor. Die Therapie wurde gut vertragen (Alopezie und Parästhesie milder Ausprägung) und konnte ambulant durchgeführt werden. Eine weitere Therapiestudie untersuchte die Effektivität von Irinotecan und Cisplatin [13]. Die Therapie wies ebenfalls ein annehmbares Toxizitätsprofil auf, die Ansprechrate (30,8%) konnte im Vergleich mit älteren Polychemotherapien aber nicht verbessert werden. Bei Vorliegen von Fernmetastasen kann durch die gängigen Therapieschemata eine Remissionsrate von 15-32% erzielt werden, die Remissionsdauer ist aber mit ca. 6 Monaten relativ kurz. Die Verhinderung von Komplikationen und damit der Erhalt von Lebensqualität bei meist nur kurzer Lebenserwartung steht somit in diesen Fällen im Vordergrund. Dies sollte bei der Auswahl des Therapieschemas mit berücksichtigt werden [6].

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Tabelle 3: Zytotoxische Kombinationstherapien

Stellenwert molekularer Therapieansätze Es existieren bis heute keine prospektiven, klinischen Studien zum fortgeschrittenen bzw. metastasierten Peniskarzinom, so dass ein spezifischer molekularer Therapieansatz derzeit nicht empfohlen werden kann [16].


Fazit

Das Peniskarzinom ist nur mäßig chemotherapiesensibel, das Ansprechen oft nur partiell und von kurzer Dauer. In lokal fortgeschrittenen Tumorstadien ist die neoadjuvante bzw. adjuvante Chemotherapie aber ein wichtiger Baustein eines multimodalen Behandlungskonzepts, der den Patienten nicht verwehrt bleiben sollte. Wird der Einsatz einer systemischen Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Peniskarzinom in Erwägung gezogen, sollte man sich jedoch der Tatsache bewusst sein, dass man es häufig mit älteren Patienten und durch Nebenerkrankungen oftmals eingeschränkten Organfunktionen zu tun hat. Auch sollte vor dem Hintergrund der oben beschriebenen Ansprechraten heutiger Chemotherapieregime der Lebensqualität besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

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Literatur:
1. Misra S., Chaturvedi A., Misra N.: Penile carcinoma: a challenge for the developing world. Lancet oncology, 2004; 5: 240 – 247
2. Sanches-Ortiz R., Pettaway C.: Natrural history, management and surveillance of recurrent squamous cell penile carcinoma: a risk-based approach. Urol Clin North Am 2003; 30: 853-867
3. HorenblasS., Delemarre J., Moonen L., Lustig V., van Waardenburg E.: Squamous cell carcinoma of the penis. Treatment of reginonal lymph nodes. J Urol. 1993; 149: 492-97
4. Ravi R.: Correlation between the extent of nodal involvement and survival following groin dissection for carcinoma of the penis. Br. J. Urol 1993; 72: 817-19
5. Pizzocaro G., Piva L., Bandieramonte G.: Up-to-date management of carcinoma of the penis. Eur Urol 1997; 32: 5-15
6. Heidenreich A., Jakse G.: Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Peniskarzinom. Der Urologe 2007; 10: 1395-1399
7. Ahmed T., Sklaroff R., Yagoda A.: Squential trials of methotrexat, Cisplatin and bleomycin for penile cancer. J urol, 132: 465, 1984
8. Sklaroff R., Yagoda A.: Methotrexate in the treatment of penile carcinoma. Cancer, 45: 214 , 1980
9. Gagliano R., Blumenstein B., Crawford E., Stephens R., Coltmann C., Costanzi J: Cisplatin in the treatment of advanced epidermoid carcinoma of the penis: a southwest oncology group study. J Urol 1989; 141: 66
10. Shammas F., Ous S., Fossa S.: Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol 1992; 147: 630-632
11. Hakenberg O., Nippgen J., Froehner M., Zystrow S., Wirth M: Cisplatin, methotrexate and bleomycin for treatment advanced penile carcinoma. BJU Int 2006; 98: 1225-1227
12. Joerger M., Warzinek T., Klaeser B., Kluckert J., Schmid H., Gillessen S.: Major tumor regression after paclitaxel and carboplatin polychemotherapy in a patient with advanced penile cancer. Urology 2004; 63: 778-780
13. Theodore C., Skoneczna I., Bodrogi I., Leahy M., Kerst J., Collette L., Ven K., Marreaud S., Oliver R.: for the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group: A phase II multicentre study of irinotecan (CPT11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol 2008; 19: 1304-1307
14.Pizzocaro G., Piva L.: Adjuvant and neoadjuvant vincristine, bleomycin and MTX for inguinal metastases from squamous cell carcinoma of the penis. Acta Oncol 1988; 27: 823-824
15. Dexeus F., Logothetis C., Sella A.: Combination chemotherapy with methotrexate, bleomycin and cisplatin for advanced squamous cell carcinoma of the male genital tract. J Urol 1991; 146 (5): 1284-1287
16. Heidenreich A., Thuer D., Pfister D.: Stellenwert der Targeted-Therapie beim Peniskarzinom. Der Urologe 2008; 47: 1320-1327

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