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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Juli 2009 Systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms post ASCO 2009

Michael Staehler1, Michael Siebels2, 1Urologische Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, 2Urologische Gemeinschaftspraxis Pasing, Urologische Belegabteilung am Rotkreuzkrankenhaus München.

Die Zulassung von Sunitinib (Sutent®, Pfizer), Sorafenib (Nexavar®, Bayer), Bevacizumab (Avastin®, Roche) und Temsirolimus (Torisel®, Wyeth) zur systemischen Therapie des Nierenzellkarzinoms hat die therapeutischen Optionen zur Behandlung dieser rapid progressiven Erkrankung erheblich erweitert. Sunitinib wird bei Patienten mit guter und intermediärer Prognose zur First-line-Therapie empfohlen, ebenso wie Bevacizumab in der Kombination mit Interferon alpha (IFN). Sorafenib steht für Patienten mit vorangegangener Immuntherapie zur Verfügung oder für Patienten, bei denen diese nicht möglich erscheint. Temsirolimus wird zur Erstlininientherapie bei Patienten in der Hochrisiko-Situation verwendet. Eine weitere Zulassungsempfehlung besteht für Everolimus (Afinitor®, Novartis), das nach VEGF-gerichteter Therapie indiziert ist. Damit stehen drei verschiedene Klassen von Angiogenese-Inhibitoren therapeutisch zur Verfügung: die sogenannten Multikinase- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib und Sunitinib, die mTOR (mammalian-target-of-rapamycin)-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus und der VEGF-Inhibitor Bevacizumab (in Kombination mit IFN) (vgl. Abb. 1). Im Folgenden sollen die aktuellen Daten und Therapieoptionen auf Basis dieser Substanzen erläutert werden.
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1. Multikinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib

Für Sunitinib stehen mittlerweile die Überlebensdaten aus der Zulassungstudie als full-Publication zur Verfügung. Es wurde in einer internationalen Multicenter-Studie prospektiv randomisiert Sunitinib versus IFN in der Erstlinienindikation bei 750 Patienten getestet. Nachdem in einer vorangegangenen Auswertung bereits eine hochsignifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 11 Monaten unter Sunitinib versus 5 Monaten unter IFN zur Aufgabe des Kontrollarmes und zum Cross-over der Patienten geführt hatte, war danach kein entscheidender Einfluss der Therapie erwartet worden. In der finalen Auswertung des Gesamtüberlebens zeigte sich dann ein Gesamtüberleben von 26,4 vs. 21,8 Monaten ([HR]=0,821; 95% CI, 0,673-1,001; p= 0,051). Auch wenn die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde, zeigte sich doch ein positiver Trend zu einem verlängerten Gesamtüberleben. Ursächlich ist vor allem die Cross-Over-Situation, aber auch die Tatsache, dass in der IFN-Gruppe subsequent 33% der Patienten Sunitinib und 32% eine andere VEGF-gerichtete Therapie erhielten. Die Remissionsrate durch Bewertung der Investigatoren betrug unter Sunitinib 47% und unter IFN 12% (p<0,001). Grad-3 Nebenwirkungen waren Hypertension (12%), Fatigue (11%) und Diarrhoen (9%) neben Hand-Fuß-Syndromen (9%). Damit zeigt Sunitinib einen Überlebensvorteil für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom gegenüber IFN. [1, 2]

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Abb. 1: Substanzklassen zur systemischen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Auch wenn die statistische Signifikanz in der Intention-to-treat-Analyse nicht erreicht wurde, kann davon ausgegangen werden, dass dies nicht durch eine mangelhafte Effektivität der Substanz, sondern durch die Realität der Zulassungssituation unter laufender Studie und dem Cross-over der Patienten begründet ist. Auch auf Grund dieser Situation wird Sunitinib zur Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms von der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) empfohlen [3].
Sorafenib hingegen gilt als Standard, wenn eine Immuntherapie versagt hat. Da allerdings nur noch sehr selten Immuntherapien indiziert werden, ist die klare Abgrenzung der Therapieentscheidung im Sinne des Zulassungstextes in diesem Punkt eher schwierig. Der Einsatz erfolgt somit meist unter der Begründung, dass eine Immuntherapie nicht möglich erscheint. Meist ist dies in der Zweitlinienindikation nach Sunitinib der Fall, oftmals wird aber auch die Therapie mit Sorafenib begonnen. Mehrere kleinere Serien von Patienten in der Sequenz Sorafenib gefolgt von Sunitinb konnten dabei zeigen, dass evtl. ein Vorteil bzgl. der Therapiedauer der Sequenz Sorafenib gefolgt von Sunitinb gegenüber Suntinib gefolgt von Sorafenib vorliegen könnte [4-6]. Größere prospektive Studienkollektive fehlen diesbezüglich jedoch, so dass auf die Ergebnisse der „SWITCH“-Studie gewartet werden muss, die an den meisten großen deutschen Nierenzellkarzinomzentren derzeit stattfindet. Einige kleinere Präsentation auf der ASCO 2009 bestätigten zumindest den Trend, dass nach dem Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors der jeweils anderer Tyrosinkinaseinhibitor noch immer eine Effektivität besitzt, so dass zumindest von den Diskutanten (B. Rini, N. Vogelzang) der Plenarsitzungen die alternierende TKI-Therapie als Standard für die initialen Therapieentscheidung empfohlen wurde.
Endgültig liegen ebenso die Daten für die finale Analyse des Gesamtüberlebens der 903 Patienten aus der Zulassungsstudie vor. Die Patienten in der Studie mussten alle eine Immuntherapie als Vorbehandlung haben und unter dieser progredient sein. Getestet wurde randomisiert prospektiv doppelblind gegen Plazebo. Dabei zeigten sich ein nicht signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben mit 17,8 vs. 15,2 Monaten (Sorafenib vs. Placebo) [HR]=0,88; p=0,146). Nach Zensierung der Cross-over-Patienten zeigt sich dann jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied von 17,8 vs. 14,3 Monaten; (HR=0,78; p=0,029 [7]). Damit bestätigt sich der Einfluss des Cross-overs auf das Gesamtüberleben bei Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika.
Ein Überlebensvorteil durch Angiogenese-Inhibition mittels TKI scheint somit auch zukünftig nicht weiter belegbar zu sein, kann aber als gesichert gelten.


2. Bevacizumab plus IFN

Die Therapie mit einer Kombination aus dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab und dem Immuntherapeutikum IFN hat bis dato ebenfalls wie die Behandlungen mit den TKI, eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens bewiesen (10,4 Monate Bevacizumab+ IFN vs. 5,5 Monate IFN) [8]. Auf der diesjährigen ASCO waren daher mit Spannung die finalen Daten zum Gesamtüberleben erwartet worden. Allerdings zeigte sich zwischen den Behandlungsgruppen Bevacizumab + IFN gegenüber IFN-Monotherapie mit 23,3 Monaten vs. 21,3 Monaten kein signifikanter Unterschied (HR=0,86; 95% CI: 0,72–1,04; p=0,1291. Eigentlich war dies erwartet worden, allerdings konnte bis dato keine Subgruppe identifiziert werden, die einen Behandlungsvorteil erwarten lässt. Sicher zu sein scheint, dass die bisher verwandte Einteilung zwischen Niedriger-, Mittlerer- und Hoch-Risiko-Patientengruppe keinen weiterführenden Hinweis zur klaren Identifikation von Patientengruppen liefern kann. Allerdings scheinen Patienten mit Hochrisiko-Profil sicher keinen Vorteil durch diese Therapien zu haben. Im Studienprotokoll war allerdings die Therapie mit IFN zeitlich begrenzt auf maximal 1 Jahr. Die Kombinationstherapie war hingegen bis zum Progress oder solange ein klinischer Benefit vorhanden war, verabreichbar. Somit ergibt sich für das Drittel der Patienten, die in die Studie eingeschlossen waren und eine subsequente Angiogenese-Inhibition nach Erstlinienbehandlung im Rahmen der Studie erhielten, eine Situation, in der die sofortige vs. verzögerte Angiogenese-Inhibition getestet wurde. Hier scheint es keinen Vorteil der sofortigen Therapie mit einem Angiogenese-Inhibitor gegenüber einer derartigen Therapie im Progress der Erkrankung zu geben. Somit sollte überlegt werden, ob der Start einer Angiogenese-Inhibition immer schon beim Nachweis von Metastasen begonnen werden sollte, oder ob erst bei Progress der Erkrankung mit bestätigtem Metastasenwachstum die Indikation zur systemischen Therapie gestellt werden kann.


3.Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Blockade

Die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Torisel®) hat bei Patienten mit Hochrisiko-Profil einen signifikant nachgewiesenen Überlebensvorteil gegenüber der Behandlung mit IFN gezeigt (10,9 Monate vs. 7,3 Monate, HR 0,73; 95% CI 0,58 - 0,92; p=0,008). Somit gilt diese Therapie als Standard bei Hochrisikopatienten [3].

Eine weitere Behandlungsoption steht nun mit Everolimus (Afinitor®) für Patienten zur Verfügung, die eine VEGF-gerichtete Therapie bereits gehabt haben. Placebo-kontrolliert wurde bestätigt, dass das progressionsfreie Überleben mit 4,90 Monaten vs. 1,87 Monaten (HR 0,33, 95% CI 0,25-0,43; p<0,001) verlängert war. Ein Unterschied bzgl. des Gesamtüberlebens bestand nicht. Allerdings wurde auch in diesem Studienprotokoll ein Cross-over der Placebo-Patienten erlaubt, wobei diese Patienten dann ebenfalls mit einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression entsprechend den Patienten die Everolimus bereits initial erhielten, rechnen konnten [9, 10]. Die Zulassungsempfehlung wurde ausgesprochen, das Präparat dürfte spätestens im September im Markt verfügbar sein.

Schwierig erscheint jedoch, dass das getestete Patientenkollektiv von den Eingangskriterien her uneinheitlich war. Zwar mussten alle Patienten mit zumindest einem TKI vorbehandelt sein, allerdings waren auch weitere Therapien vor Studieneinschluss zugelassen, so dass Patienten in der zweiten bis siebten Behandlungslinie behandelt wurden. Die Daten der Studie können somit zwar einen Wirkmechanismus bestätigen und das Wirkprinzip bestätigen, es fehlt jedoch noch die klare Zuordnung der Effektivität zu einer bestimmten Vortherapie oder Indikationsgruppe. Hier wird sicherlich in zukünftigen Protokollen eine entsprechende Feinjustierung erfolgen müssen.


4. Neue Substanzen

Neben anderen wurden auf der ASCO 2009 Daten zu zwei neuen Substanzen der Fa. GSK vorgestellt. Pazopanib ist ein Multikinaseinhibitor, der aktuell in der Erstlinientherapie in einer großen Head-to-Head Phase-III-Studie gegen Sunitinib geprüft wird. In der initialen Phase-II-Studie, deren Daten präsentiert wurden, zeigte sich ein etwas günstigeres Nebenwirkungsprofil als im historischen Kollektiv der Sunitinib-therapierten Patienten. Die Effektivität (Investigator beurteilt) war mit 32,4% partiellen Remissionen und 35,2% stabilen Erkrankungen jedoch ebenfalls etwas niedriger als die Sunitinib-Ergebnisse.

Heftig kritisiert wurde diese Studie von Patientenvertretern, die sich insbesondere gegen den Placeboarm wandten. Bei zugelassener Standardtherapie mit zumindest IFN bzw. Sunitinib hätte die Studie nicht gegen Placebo getestet werden dürfen.
Mit Foretinib steht ebenfalls von GSK ein weiterer Multikinase-Inhibitor zur Verfügung, der beim papillären Nierenzellkarzinom in einer Phase-I/II-Studie je nach verwendeter Dosis zu einer partiellen Remission in 10-20% der Fälle führte und in weiteren 64-81% der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung erzielte. Bei täglicher Dosierung war zudem nach 14 Monaten noch kein Patient im Progress, so dass hier offensichtlich eine höchst potente Therapie entwickelt wird. Mit Spannung dürfen daher Phase-III-Daten erwartet werden.


Zusammenfassung

Mit antiangiogenetischen Substanzen stehen hochwirksame Therapien für Patienten zur Verfügung, die alle das progressionsfreie Überleben gegenüber den jeweiligen Kontrollgruppen in etwa verdoppeln konnten. Auch wenn für Temsirolimus ein Überlebensvorteil in der Hochrisiko-Patientengruppe gesichert werden konnte, erreichen die Studien zu Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab und Everolimus diesen Endpunkt nicht. Allerdings dürfte hierfür nicht eine mangelnde Effektivität verantwortlich sein, sondern die Tatsache, dass die Kontrollarme der Studienprotokolle zugunsten der nachgewiesenen Effektivität im Sinne der Patienten aufgegeben wurden. Somit werden die Subgruppenanalysen die einzige Informationsquelle bleiben, die den Überlebensvorteil absichern können. Hier sind sicherlich von den pharmazeutischen Unternehmen noch weitere Analysen zu fordern, um eine klare Indikationsstellung nicht im Sinne von Marktanteilen sondern Patienteninteressen zu identifizieren. Zudem sollte in Metaanalysen geklärt werden, ob das progressionsfreie Überleben beim Nierenzellkarzinom als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben verwendet werden kann. In Abb. 2 sind die Kenndaten der Studienprotokolle zu den o.g. Substanzen aufgelistet. Es ergibt sich der Eindruck, dass das Gesamtüberleben evtl. doch durch das progressionsfreie Überleben abgeschätzt werden kann. Zur Planung zukünftiger Studien wäre diese Information extrem wichtig.

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Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) in Monaten der zugelassenen Substanzen für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Nierenzelkarzinom führt mittlerweile für den größten Anteil der Patienten zu einer Sequenzierung der vorhandenen Substanzen, so dass die Wahl der jeweiligen Therapie differenzierter gestaltet werden sollte, als dies der reine Zulassungstext vermittelt.

2
Dr. med. Michael Staehler

Urologische Klinik und Poliklinik
Ludwig Maximilians Universität
Klinikum Grosshadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel.: 089/70950
Fax: 089/7095 6536
Email: michael.staehler@med.uni-muenchen.de






Abstract
M. Staehler1, M. Siebels2. 1Urologische Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, 2Urologische Gemeinschaftspraxis Pasing, Urologische Belegabteilung am Rotkreuzkrankenhaus München.
For the treatment of metastatic renal cell carcinoma angiogenic therapy has proven efficacy. Mainly the available drugs double the progression free survival as compared to the control arms in the study protocols. Allthough an overall survival benefit is seen only for temisrolimus, subgroup analyses hint towards an improved overall survival with any angiogenic therapy. Most patients will be treated with sequenced regimes rather than combination, thus further efforts should be undertaken to evaluate the role drugs in this setting.

Keywords: metastatic renal cell carcinoma, angiogenic, temsirolimus, angiogenic therapy


Literatur
1. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Jun 1.
2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
3. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS, Mulders PF, Patard JJ, et al. Renal cell carcinoma guideline. Eur Urol. 2007 Jun;51(6):1502-10.
4. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer. 2009 May 15;115(10 Suppl):2321-6.
5. Eichelberg C, Heuer R, Chun FK, Hinrichs K, Zacharias M, Huland H, et al. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis. Eur Urol. 2008 Dec;54(6):1373-8.
6. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, Oudard S, Balleyguier C, Gautier J, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol. 2009 Jul;182(1):29-34; discussion
7. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Staehler M, et al. Sorafenib for Treatment of Renal Cell Carcinoma: Final Efficacy and Safety Results of the Phase III Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol. 2009 May 18.
8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11.
9. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.
10. Staehler M, Haseke N, Zilinberg K, Stadler T, Karl A, Stief CG. [Systemic therapy of metastasizing renal cell carcinoma]. Urologe A. 2008 Oct;47(10):1357-67.

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